日前，重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司1類(lèi)新藥「GR2002注射液」在國內獲批臨床，用于治療哮喘。
GR2002是智翔金泰基于專(zhuān)利的雙載體噬菌體技術(shù)開(kāi)發(fā)、具有共同輕鏈Fab+Fab雙抗結構的一款胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）靶向雙抗，被開(kāi)發(fā)用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等自身免疫性疾病。
TSLP：哮喘治療潛力靶點(diǎn)，首 款靶向藥已出線(xiàn)
哮喘是一種異質(zhì)的、高度復雜的呼吸道慢性炎癥性疾病，可引起患者咳嗽、喘息、呼吸急促和胸悶等癥狀，嚴重時(shí)可危機生命。哮喘大約影響全球超過(guò)3.39 億人，目前其具體發(fā)病機制至今尚未明確。Th2反應驅動(dòng)的慢性氣道炎癥是哮喘最重要的發(fā)病機制之一，包括過(guò)敏性及非過(guò)敏性的特征，其主要表現為氣道嗜酸性細胞炎癥。
TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）被認為是Th2 細胞介導的哮喘炎癥的中央調節因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續中起著(zhù)關(guān)鍵作用。TSLP可以驅動(dòng)下游2型細胞因子的釋放，從而導致炎癥和哮喘癥狀。而且，與健康人相比，哮喘患者氣道中TSLP表達增加，與疾病嚴重程度和肺功能相關(guān)，即TSLP基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)。
TSLP被認為是哮喘的有效治療靶點(diǎn)，目前全球僅批準一款PSLP靶向藥，即安進(jìn)/阿斯利康的Tezspire（tezepelumab）。該藥是一種首 創(chuàng )的抗TSLP單抗，能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由此阻止由TSLP靶向的免疫細胞釋放促炎性細胞因子，從而防止哮喘發(fā)作并改善哮喘控制。
臨床數據顯示，在廣泛的嚴重哮喘患者中，無(wú)論關(guān)鍵生物標志物（包括：嗜酸性粒細胞計數、過(guò)敏狀態(tài)、呼出氣一氧化氮[FeNO]）如何，Tezspire都能持續且顯著(zhù)減少哮喘惡化。2021年12月，Tezspire被FDA批準作為一種附加維持療法，用于治療年齡≥12歲的嚴重哮喘兒科患者和成人患者。2022年9月，Tezspire獲歐盟批準。
在治療嚴重哮喘方面，Tezspire是唯一一個(gè)沒(méi)有表型（如嗜酸性粒細胞或過(guò)敏）或生物標志物限制的生物制劑，其上市后市場(chǎng)表現不錯，2022年銷(xiāo)售額達1.74億美元，約合11.85億元。業(yè)界非常看好Tezspire，預測其2026年銷(xiāo)售額有望達到20億美元。
此外，目前全球還有多款在研TSLP靶向藥，詳見(jiàn)下表。除治療哮喘，在研TSLP靶向藥主要被開(kāi)發(fā)用于治療特應性皮炎和慢性阻塞性肺疾病等。與Tezspire不同，諾華的CSJ117和洛啟生物的LQ043H通過(guò)吸入給藥，更方便患者給藥，其中LQ043H霧化液是靶向TSLP的吸入式納米抗體藥物，用于治療廣譜的中重度哮喘，2023年1月在國內獲批臨床。藥物類(lèi)型上，在研TSLP靶向藥主要為單抗，其中GR2002是一款TSLP雙表位雙抗。
全球部分在研TSLP靶向藥
資料來(lái)源：公開(kāi)資料
康諾亞、博奧信、荃信生物等國內藥企積極布局TSLP靶點(diǎn)
我國藥企積極布局TSLP靶向藥領(lǐng)域，其中CM326和BSI-045B進(jìn)展較快，已進(jìn)入2期臨床。
CM326
CM326是康諾亞研發(fā)的一款抗TSLP單抗，也是我國首 個(gè)獲批臨床的國產(chǎn)TSLP單抗。臨床前研究表明，CM326安全性良好、藥效優(yōu)異，不同體外藥效學(xué)研究均證實(shí)其生物學(xué)活性明顯強于國外同靶點(diǎn)藥物。
BSI-045B
BSI-045B是博奧信研發(fā)的一款下一代抗TSLP單抗，擁有高親和力和生物活性，目前針對特異性皮炎和哮喘的臨床試驗均已進(jìn)入2期。臨床1期數據顯示，BSI-045B在特應性皮炎患者治療過(guò)程中展現出優(yōu)秀的單劑量活性、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及良好的安全性，具有成為此適應癥同類(lèi)首 創(chuàng )藥物的潛力。
而且，圍繞CM326和BSI-045B兩款藥物，國內藥企達成兩項合作：2017年12月，博奧信與正大天晴簽署合作協(xié)議，正大天晴獲得BSI-045B的大中華區權益，博奧信則保留BSI-045B大中華區以外的所有適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利；2021年11月，石藥集團子公司津曼特生物與康諾亞簽訂協(xié)議，獲得CM326在大中華區治療呼吸系統疾病的權益。據協(xié)議，康諾亞將獲得石藥集團支付的人民幣 1億元首付款及根據開(kāi)發(fā)進(jìn)度支付的最高人民幣1億元開(kāi)發(fā)里程碑付款。
此外，科倫博泰/和鉑醫藥、荃信生物、洛啟生物也積極布局TSLP靶點(diǎn)，在研產(chǎn)品均處于1期臨床。
HBM9378/SKB378
和鉑醫藥和科倫博泰共同研發(fā)的HBM9378/SKB378是新一代抗TSLP單抗，非臨床研究結果顯示其安全性良好，藥效優(yōu)異，作用機制明確。2022年2月，HBM9378/SKB378在國內獲批臨床，用于治療中重度哮喘。荃信生物的QX008N于2022年5月在國內獲批臨床，適應癥為哮喘和慢性阻塞性肺疾病。2022年8月，QX008N在美國獲批臨床。
總 結
哮喘是全球流行的疾病之一，影響全球約5%-10%的人口。TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）作為哮喘治療的潛力靶點(diǎn)，安進(jìn)/阿斯利康的Tezspire已率先獲批，并取得不錯的市場(chǎng)表現。此外，目前還有多款在研TSLP靶向藥在跟進(jìn)，但進(jìn)展相對較慢。不過(guò)TSLP靶向藥想在哮喘市場(chǎng)占有一席之地，還有很長(cháng)的路要走，畢竟哮喘領(lǐng)域已出線(xiàn)多款重磅藥物，尤其是生物制劑。值得期待的是，我國藥企積極布局TSLP靶向藥領(lǐng)域，期待國產(chǎn)TSLP靶向藥可以早日出圈。
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