本文重點(diǎn)

•        圣利卓®（通用名：佩索利單抗注射液）擬定新適應癥獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）突破性療法認定，用于預防泛發(fā)性膿皰型銀屑病發(fā)作
•        突破性療法認定基于EFFISAYIL®2臨床試驗，試驗結果顯示，圣利卓®能顯著(zhù)預防泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）發(fā)作長(cháng)達48周[1],[2]
•        泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）是一種罕見(jiàn)的、復發(fā)性或持續發(fā)作的皮膚疾病[3],[4]，其發(fā)作可導致住院并可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥危及生命，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預測性和嚴重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[6]

       2023年4月19日，勃林格殷格翰宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）授予公司罕見(jiàn)皮膚病創(chuàng )新靶向生物制劑圣利卓®（通用名：佩索利單抗注射液）擬定新適應癥突破性療法認定，用于預防泛發(fā)性膿皰型銀屑病（Generalized Pustular Psoriasis，GPP）發(fā)作。此前，圣利卓®在中國已獲批用于治療成人GPP發(fā)作，該適應癥獲批前曾獲得CDE突破性療法認定和優(yōu)先審評審批資格。

       泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）是一種罕見(jiàn)的、復發(fā)性或持續發(fā)作的皮膚疾病[3],[4]。據統計，在中國約100,000人中有1～2人患GPP，約計2萬(wàn)名GPP患者[7]。其臨床表現為患者皮膚會(huì )廣泛爆發(fā)充滿(mǎn)膿液的水泡（膿皰），并有痛感，而且可能伴發(fā)高熱等全身癥狀。GPP可反復發(fā)作，也可呈持續性發(fā)病[8]，其發(fā)作可導致住院并可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥危及生命，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預測性和嚴重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[6]。因此患者迫切需要可以預防GPP發(fā)作且具有安全性的療法。

       圣利卓®是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素-36受體（IL-36R）的激活。IL-36通路是免疫系統內的一種信號通路，已被證明與GPP等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[5],[9],[10]。圣利卓®通過(guò)與IL-36受體結合，阻斷IL-36產(chǎn)生的炎癥反應，從而抑制GPP的炎癥信號通路。

       此次突破性療法認定是基于圣利卓®關(guān)鍵性EFFISAYIL®2臨床試驗，試驗旨在評價(jià)圣利卓®與安慰劑相比在具有GPP病史的患者中預防GPP發(fā)作的有效性和安全性。試驗達到其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，研究結果顯示圣利卓®能顯著(zhù)預防GPP發(fā)作長(cháng)達48周[1],[2]，其安全性數據與此前圣利卓®開(kāi)展的臨床試驗數據呈現一致性。該臨床試驗的完整數據結果將于7月初在2023年第25屆世界皮膚病學(xué)大會(huì )上公布。

       勃林格殷格翰中國醫學(xué)和研發(fā)負責人張維博士表示："此次獲得突破性療法認定是圣利卓®開(kāi)發(fā)過(guò)程中又一個(gè)重要里程碑，這也是國家藥品監管總局對這款罕見(jiàn)皮膚病創(chuàng )新藥臨床價(jià)值的認可。得益于公司‘中國關(guān)鍵’戰略的實(shí)施，中國同步參與了圣利卓®全球II期臨床試驗，這使得圣利卓®在中國的開(kāi)發(fā)速度與全球同步。我們預計將于今年上半年遞交新適應癥上市申請，并繼續與相關(guān)部門(mén)保持緊密合作，推動(dòng)該適應癥早日獲批，幫助GPP患者預防發(fā)作并進(jìn)一步提高他們的生活質(zhì)量。"

       圣利卓®目前還被開(kāi)發(fā)用于其他IL-36介導的皮膚疾病[11]，為更多的皮膚病患者提供新的臨床治療選擇。       

       關(guān)于EFFISAYIL臨床試驗項目

•        EFFISAYIL 1：使用佩索利單抗治療GPP發(fā)作顯示出快速的膿皰和皮損清除，療效長(cháng)達12周[12]。基于這一研究結果，佩索利單抗在包括美國、日本、中國大陸和歐盟等多個(gè)國家成為首 個(gè)獲批專(zhuān)門(mén)針對成人GPP發(fā)作的療法[13],[14]。
•        EFFISAYIL 2：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床研究，評估將皮下（SC）注射佩索利單抗作為維持治療，在青少年和成人中預防GPP發(fā)作和持續控制 GPP 癥狀的有效性和安全性[1],[2]。
•        EFFISAYIL ON：評估佩索利單抗在參與過(guò)此前佩索利單抗臨床試驗的GPP患者中的長(cháng)期安全性和有效性[15]。

       關(guān)于圣利卓®

       圣利卓（佩索利單抗）是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素-36受體 (IL-36R)的激活。IL-36通路是免疫系統內的一種信號通路，已被證明與GPP等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[5],[10],[16]。佩索利單抗已獲得包括美國、日本、中國大陸和歐盟等多國監管機構批準，用于治療成人GPP發(fā)作。

       關(guān)于泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）

       GPP是一種罕見(jiàn)的、異質(zhì)性的、可危及生命的嗜中性粒細胞性皮膚病，臨床上與斑塊狀銀屑病不同[5],[8]。GPP是由中性粒細胞（一種白細胞）在皮膚中積聚引起的，會(huì )在全身廣泛爆發(fā)疼痛性的無(wú)菌性膿皰[5],[8]。GPP患者的臨床病程各不相同，有些患者可反復發(fā)作，而另一些患者則表現為疾病持續存在且間歇性發(fā)作[8]。雖然GPP發(fā)作的嚴重程度各不相同，但若不及時(shí)治療，可能會(huì )出現敗血癥和多系統器官衰竭等并發(fā)癥，可能會(huì )危及生命[5]。這種慢性全身性疾病會(huì )對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并增加醫療負擔[17]。GPP在不同區域的患病率各不相同，女性患者多于男性患者[5],[17],[18],[19],[20]。對于能夠快速解決GPP發(fā)作癥狀并能預防復發(fā)，且具有可接受的安全性的療法存在著(zhù)高度未滿(mǎn)足的需求[4],[21]。

       GPP的發(fā)作可導致住院并可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預測性和嚴重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[21]。

       [1] Morita A, Choon SE, Bachelez H et al. Design of EffisayilTM 2: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of spesolimab in preventing flares in patients with generalized pustular psoriasis. Dermatol Ther (Heidelb) (2023) 13:347–359.

       [2] A study to test whether BI 655130 (spesolimab) prevents flare-ups in patients with generalized pustular psoriasis. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04399837®term=Boehringer. Last accessed January 2023.

       [3] Kharawala S, et al. The clinical, humanistic, and economic burden of generalized pustular psoriasis: a structured review. Exp Rev Clin Immunol. 2020;16(3):239-252

       [4] Bachelez, H. Pustular psoriasis: the dawn of a new era. Acta Derm Venereol. 2020;100(3):adv000343

       [5] Crowley JJ, et al. A brief guide to pustular psoriasis for primary care providers, Postgraduate Medicine. 2021;133(3):330-344.

       [6] Puig L, Choon SE, Gottlieb AB, et al. Generalized pustular psoriasis: a global Delphi consensus on clinical course, diagnosis, treatment goals, and disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6. doi: 10.1111/jdv.18851.

       [7] 《我國泛發(fā)性膿皰型銀屑病的患病率和疾病負擔調查：一項基于全國2012-2016年城鎮醫療保險數據的估算》，中華醫學(xué)會(huì )第二十七次全國皮膚性病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì )，2021年6月

       [8] Navarini AA, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. JEADV. 2017;31:1792-1799.

       [9] Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13.

       [10] Bachelez H, et al. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2019; 380:981-983.

       [11] A study to test whether spesolimab helps people with a skin disease called hidradenitis suppurativa. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04762277.January 2023.

       [12] Bachelez H et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. NEJM. 2021;385:2431-40.

       [13] Federal Drug Administration. New Drug Approvals for 2022. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761244s000lbl.pdf. Accessed January 2023.

       [14] EC approval statement (data on file).

       [15] Effisayil ON: An open-label, long term extension study to assess the safety and efficacy of spesolimab treatment in patients with generalized pustular psoriasis (GPP). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03886246®term=Effisayil&draw=2&rank=1. Last accessed January 2023.

       [16] Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13

       [17] Hanna M, et al. Economic burden of generalized pustular psoriasis and palmoplantar pustulosis in the United States. Curr Med Res Opin. 2021. 37(5):735-742.

       [18] Augey F, et al. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey. Eur J Derm. 2006; 16(6):669-673.

       [19] Ohkawara A et al. Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol. 1996 Jan;76(1):68–71.

       [20] Jin H, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol. 2015; 42(7):674-678.

       [21] Puig L, Choon SE, Gottlieb AB, et al. Generalized pustular psoriasis: a global Delphi consensus on clinical course, diagnosis, treatment goals, and disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6. doi: 10.1111/jdv.18851.