4月18日，和黃醫藥「呋喹替尼膠囊」在國內遞交的2.4類(lèi)新藥注冊申請獲CDE受理。據悉，此次呋喹替尼申報的適應癥為：聯(lián)合紫杉醇二線(xiàn)治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌。
呋喹替尼是和黃醫藥自主研制、具有完全知識產(chǎn)權的新型口服血管內皮生長(cháng) 因子受體（VE GFR）酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制血管內皮細胞表面的VE GFR磷酸化及下游信號轉導，抑制血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而抑制腫瘤新生血管的形成，最終發(fā)揮腫瘤生長(cháng)抑制效應。據公司官網(wǎng)，呋喹替尼被開(kāi)發(fā)用于治療結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌等多種實(shí)體瘤（單藥或聯(lián)合其他藥物）。
2018年9月，呋喹替尼在國內首次獲批，單藥治療既往接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內皮生長(cháng) 因子（VE GF）治療、抗表皮生長(cháng) 因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌，商品名為愛(ài)優(yōu)特。2019年11月，呋喹替尼通過(guò)價(jià)格談判以63%的降幅進(jìn)入國家醫保。
2020年7月，和黃醫藥與禮來(lái)就此前簽訂的呋喹替尼許可和合作協(xié)議達成一項修正案。據修正案，禮來(lái)將繼續享有對呋喹替尼在中國的獨家商業(yè)化權益，雙方共同推動(dòng)呋喹替尼在全中國的商業(yè)化活動(dòng)。
此次呋喹替尼在國內遞交新適應癥上市申請是基于3期研究FRUTIGA的數據。該研究是一項在中國開(kāi)展的隨機雙盲試驗，共納入703名患者，旨在評估呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法對比紫杉醇單藥療法二線(xiàn)治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者。
2022年11月，和黃醫藥宣布該研究取得陽(yáng)性頂線(xiàn)結果，達到其中一個(gè)主要終點(diǎn)，即無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）取得具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善，且這一結果具有臨床意義。同時(shí)，另一個(gè)主要終點(diǎn)總生存期（OS）雖然在中位OS上觀(guān)察到改善，但按照預設的統計計劃未取得統計學(xué)顯著(zhù)性。此外，包括客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和延長(cháng)緩解持續時(shí)間（DoR）在內的次要終點(diǎn)亦均觀(guān)察到具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善。
此外，呋喹替尼已開(kāi)始進(jìn)軍海外市場(chǎng)。2023年1月，和黃醫藥與武田制達成獨家許可協(xié)議，將呋喹替尼在中國內地、香港和澳門(mén)以外全球范圍內的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)權益授權給武田，交易金額達11.3億美元。2023年3月，和黃醫藥宣布已完成向FDA滾動(dòng)遞交呋喹替尼治療難治性轉移性結直腸癌的新藥上市申請（NDA）。
據公司財報，呋喹替尼上市后銷(xiāo)售額逐年攀升，2019年-2022年銷(xiāo)售額分別為1760萬(wàn)美元、3370萬(wàn)美元、7100萬(wàn)美元和9350萬(wàn)美元。預計未來(lái)隨著(zhù)新適應癥及獲批范圍的擴大，呋喹替尼銷(xiāo)售額還將持續增長(cháng)。
和黃醫藥管線(xiàn)分析
和黃醫藥是中國首家專(zhuān)注于全球市場(chǎng)的創(chuàng )新型醫藥研發(fā)企業(yè)之一，目前已有三款藥物實(shí)現商業(yè)化，即愛(ài)優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）、蘇泰達（索凡替尼膠囊）和沃瑞沙（賽沃替尼片）。這三款藥物均是小分子化藥，被批準用于治療腫瘤，且均通過(guò)醫保談判進(jìn)入國家醫保。
索凡替尼
索凡替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調節雙重活性。該藥通過(guò)抑制血管內皮生長(cháng) 因子受體（VE GFR）和成纖維細胞生長(cháng) 因子受體（FGFR）以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R），通過(guò)調節腫瘤相關(guān)巨噬細胞，促進(jìn)機體對腫瘤細胞的免疫應答。目前，索凡替尼已于2020年12月和2021年6月先后被NMPA批準用于治療晚期非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤（epNETs）和晚期胰 腺神經(jīng)內分泌瘤（pNETs）。
賽沃替尼
賽沃替尼（曾用名：沃利替尼）是和黃醫藥自主研發(fā)的高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑，2021年6月在國內被NMPA批準用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變（METex14）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
他澤司他
此外，和黃醫藥與美國Epizyme公司合作開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新藥他澤司他（商品名達唯珂?/Tazverik?）的臨床急需進(jìn)口藥品申請已獲批于海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區使用。他澤司他是全球批準的首 個(gè)EZH2抑制劑，2020年1月被FDA批準用于治療不適用于手術(shù)切除的轉移性或晚期上皮樣肉瘤（ES）。
據公司財報，上述4款藥物2022年的銷(xiāo)售額達1.638億美元，其中愛(ài)優(yōu)特、蘇泰達和沃瑞沙是和黃醫藥的三大頭牌，銷(xiāo)售額分別為9350億美元、3230億美元和4120億美元。
除了上述藥物，和黃醫藥還有多款在研產(chǎn)品（詳見(jiàn)下表），這些藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤以及自身免疫性疾病。藥物類(lèi)型上，除了HMPL-A83是一款CD47靶向單抗，其余均是小分子化藥。作用靶點(diǎn)上，在研藥物主要集中在PI3Kδ、BTK等熱門(mén)腫瘤新藥研發(fā)靶點(diǎn)，且這些靶點(diǎn)藥物競爭并不激烈，獲批藥物數量并不多。
和黃醫藥部分在研藥物
資料來(lái)源：和黃醫藥官網(wǎng)
研發(fā)進(jìn)度上，索樂(lè )匹尼布處于3期臨床，安迪利塞和HMPL-453處于2期臨床，其余幾款處于1期臨床。
索樂(lè )匹尼布
索樂(lè )匹尼布（HMPL-523）是一種新型、選擇性小分子口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑（Syk作為B細胞受體和Fc受體信號傳導通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，是自身免疫疾病及多種亞型的B細胞淋巴瘤的成熟治療靶點(diǎn)）。2022年1月，索樂(lè )匹尼布被CDE納入納入突破性治療藥物品種，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP），目前其針對免疫性血小板減少癥的中國3期臨床試驗正在進(jìn)行中。
2023年4月，《The Lancet Haematology》上發(fā)表的索樂(lè )匹尼布治療成人ITP的1b/2期臨床研究結果顯示：在索樂(lè )匹尼布的4個(gè)劑量組中，300mg qd治療組（包括劑量遞增階段和劑量擴展階段）的療效尤為突出，其總體應答率（ORR）為80%，持續應答率（DRR）為40%。而且，索樂(lè )匹尼布起效迅速，起始使用索樂(lè )匹尼布300mg劑量的患者，有75%的比例在治療第8天血小板計數≥30×109/L。
此外，索樂(lè )匹尼布治療成溫抗體型免疫性溶性貧(「wAIHA」)的2/3期臨床試驗已于2022年10月在國內啟動(dòng)。
安迪利塞
安迪利塞（HMPL-689）是一種新型、選擇性強效口服PI3Kδ異構體抑制劑，旨在解決目前已獲批及處于臨床研究階段的PI3Kδ抑制劑相關(guān)的胃腸道疾病和肝毒 性。臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究表明安迪利塞具有良好的口服吸收、適度的組織分布和低清除率，這表明安迪利塞的藥物蓄積以及藥物間相互作用的風(fēng)險較低。2023年2月，安迪利塞用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的2期臨床試驗完成患者招募。
HMPL-453
HMPL-453是一種新型、高選擇性且強效的成纖維細胞生長(cháng) 因子受體 (FGFR)1、2和3抑制劑。2023年4月，HMPL-453用于治療伴有FGFR 2 融合的晚期肝內膽管癌的2期臨床試驗啟動(dòng)。
總 結
腫瘤免疫業(yè)務(wù)是和黃醫藥希望打造的收入支柱，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼作為該業(yè)務(wù)板塊的主要收入來(lái)源，市場(chǎng)表現并不算好，三款藥物的銷(xiāo)售額總和（約為1.67億美元）還不如旗下上海和黃藥業(yè)的一款中藥產(chǎn)品麝香保心丸（2022年其銷(xiāo)售額為3.07億美元）。而且，2022年和黃醫藥研發(fā)投入同比增長(cháng)29%，達3.87億美元。新上市產(chǎn)品差強人意的商業(yè)化表現，以及高研發(fā)投入導致和黃醫藥虧損進(jìn)一步增加，2022年其凈虧損達3.6億美元。
此外，2022年5月，索凡替尼治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤的新藥上市申請慘遭FDA拒批。再加上國內資本寒冬，2022年11月和黃醫藥宣布進(jìn)行戰略轉變，將專(zhuān)注于其內部開(kāi)發(fā)管線(xiàn)中最前沿的、最有可能推動(dòng)近期價(jià)值的藥物，優(yōu)先考慮其后期注冊研究及通過(guò)監管機構批準的這些藥物上市。
根據在研產(chǎn)品進(jìn)度，索樂(lè )匹尼布、安迪利塞和HMPL-453有望憑借較快的研究進(jìn)展，成為和黃醫藥續命的新血液。此外，已上市產(chǎn)品適應癥的增加也將有利于和黃醫藥扭轉當前尷尬局面。
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