近日，紐福斯1類(lèi)新藥「NFS-02眼用注射液」在國內獲批臨床，用于治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（G3460A）。值得一提的是，NFS-02是繼NR082之后，紐福斯第二款獲批臨床治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變的新藥。
NFS-02（rAAV2-ND1）是一種重組腺相關(guān)病毒血清型2載體（rAAV2）的新型眼內注射基因治療產(chǎn)品，被開(kāi)發(fā)用于治療與ND1突變相關(guān)的Leber遺傳性視神經(jīng)病變，通過(guò)玻璃體內注射給藥。2022年1月， NFS-02被FDA授予治療ND1突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的孤兒藥認定。
NR082是國內首 個(gè)獲得臨床試驗許可的眼科體內基因治療藥物，被開(kāi)發(fā)用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變，曾被FDA和EMA授予孤兒藥稱(chēng)號。2022年7月，NR082在國內被CDE納入突破性治療品種。2022年9月，NR082治療 ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的3期臨床完成首例患者給藥。
關(guān)于Leber遺傳性視神經(jīng)病變
Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON），是一種視網(wǎng)膜神經(jīng)節細胞及其軸索受到病理性損害后發(fā)生退行性變的線(xiàn)粒體遺傳病，即母系后代可能發(fā)病，而父系后代不發(fā)病。1871年德國眼科醫生 Theodor Leber首先發(fā)現LHON，LHON患者通常表現為雙眼無(wú)痛性的急性視力下降，早期呈現視盤(pán)充血、毛細血管擴張，進(jìn)展至后期可出現視神經(jīng)萎縮。據統計，LHON好發(fā)于18-20歲男性，全球約67.5萬(wàn)LHON患者，其中中國12.6萬(wàn)。
LHON由遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同作用所致，其中線(xiàn)粒體DNA（mtDNA突變）突變是LHON的主要分子發(fā)病基礎。目前已發(fā)現六十多個(gè)LHON相關(guān)的mtDNA突變，其中90%的LHON由G11778A （ND4基因）、G3460A（ND1基因）、T14484C（ND6基因）三個(gè)突變引起，其中ND4的G11778A突變最多，約占50％～80％。
目前臨床上尚無(wú)針對LHON的有效療法或治愈手段，不過(guò)輔酶Q10是位于線(xiàn)粒體內膜上的親脂性電子載體，可繞過(guò)酶復合物I直接將電子傳輸到酶復合物III中，克服LHON患者酶復合物I呼吸鏈的缺陷，從而恢復細胞能量的產(chǎn)生，可防止視力的進(jìn)一步喪失，促進(jìn)視力的恢復。但由于人體對于輔酶Q10的吸收十分緩慢，輔酶Q10的治療治療效果十分有限。
而艾地苯醌作為輔酶Q10的類(lèi)似物，容易通過(guò)血腦屏障，可以清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節細胞,在電子呼吸鏈中可以將電子直接傳遞給酶復合體III，對于發(fā)病早期以及視力相對較好的患者可以取得一定的療效。艾地苯醌是國外目前唯一經(jīng)臨床研究證實(shí)有效的藥物，不過(guò)其長(cháng)期的安全性和有效性還有待進(jìn)一步研究。
此外，目前全球還有幾款在研LHON新療法，詳見(jiàn)下表。值得一提的是，表中這三款藥物均屬于及印尼療法，其中Lumevoq進(jìn)展最快，目前已在歐盟申請上市。
全球部分在研LHON新藥
資料來(lái)源：公開(kāi)資料
Lumevoq
Lumevoq是一種重組腺相關(guān)病毒血清型2（rAAV2/2）載體，攜帶有可編碼人類(lèi)野生型線(xiàn)粒體NADH脫氫酶4蛋白（ND4）的cDNA，專(zhuān)門(mén)為治療攜帶ND4基因突變的LHON患者開(kāi)發(fā)。
2023年3月，GenSight Biologics公布的Lumevoq在III期臨床試驗REFLECT中治療后3年的主要療效和安全性結果顯示：所有接受Lumevoq治療的患者療效可維持3年以上，與單側注射相比，雙側注射具有更多的臨床益處。而且，Lumevoq在試驗中繼續展現出良好的安全性，且該藥在單眼治療組與雙眼治療組患者中展現出的安全性結果相當。
此外，今年1月浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所管敏鑫教授課題組在國際權威學(xué)術(shù)期刊《人類(lèi)分子遺傳學(xué)》上發(fā)表的題為《Nuclear modifier YARS2 allele correction restored retinal ganglion cells-specific deficiencies in Leber’s hereditary optic neuropathy》的研究結果表明：基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)和誘導多能干細胞（iPSC）技術(shù)可成功實(shí)現LHON患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節細胞（RGC）形態(tài)和功能重塑，未來(lái)或許可成為L(cháng)HON新藥研發(fā)新策略。
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