在創(chuàng )新藥世界，所有人都希望做大做強。
過(guò)去幾年的PD-1熱潮，就是印證。數十年難得一遇的廣譜大靶點(diǎn)，帶來(lái)極高的想象空間，驅使著(zhù)藥企們不斷入局。
但再大市場(chǎng)，也架不住內卷的擠壓，大靶點(diǎn)，最終變成了小市場(chǎng)。
“內卷”，不僅在PD-1，更在于其它大靶點(diǎn)。這使得biotech的生存空間不斷被擠壓。但與此同時(shí)，整個(gè)國內創(chuàng )新藥生態(tài)也在不斷發(fā)生變化。
Biotech開(kāi)始主動(dòng)追求“做小”，在“夾縫”中求生。當前申報科創(chuàng )板IPO韜略生物就是這樣一個(gè)例子。其核心管線(xiàn)主打錯位競爭，針對罕見(jiàn)的基因突變群體。
對于韜略生物來(lái)說(shuō)，雖然核心管線(xiàn)針對的患者群體規模有限，最終限制了天花板。但凡事有利有弊，這一策略也能因為滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求的特殊性，加快臨床進(jìn)度。
對于biotech來(lái)說(shuō)，這未嘗不是一個(gè)可行的策略。
雖然尚未有管線(xiàn)上市，但韜略生物的夢(mèng)想并不小，其在科創(chuàng )板上市期望的融資估值是100億。那么，韜略生物能夠圓夢(mèng)嗎？
“夾縫”中求生
創(chuàng )新藥研發(fā)如何以差異化取勝？答案不盡相同，更好的安全性、更低的副作用、更優(yōu)的依從性……相比現有藥物，任一維度的改善，都稱(chēng)得上是差異化。
除此之外，更大的差異化競爭，是走沒(méi)有人走的路。比如，在夾縫中求生的韜略生物。韜略生物的核心管線(xiàn)有3個(gè)，分別是蘇特替尼、TL118、克耐替尼。
這3個(gè)管線(xiàn)，都稱(chēng)得上是夾縫中求生——同類(lèi)機制藥物難以觸及的患者群體。
首先來(lái)看蘇特替尼，這是一款EGFR-TKI。當前，市面上已經(jīng)有多款EGFR-TKI上市。不過(guò)，蘇特替尼針對的是兩類(lèi)特殊群體。
一類(lèi)是非耐藥性的非典型突變群體，比如不常見(jiàn)的L861Q、G719X、S768I突變患者群體；
另一類(lèi)則是第三代EGFR一線(xiàn)治療后耐藥的非典型突變群體。
對于TKI來(lái)說(shuō)，天然的弱點(diǎn)是耐藥性。為了應對耐藥性問(wèn)題，EGFR-TKI從一代升級到如今的三代，四代藥物的競爭也已經(jīng)打響，即滿(mǎn)足三代EGFR-TKI耐藥患者的需求。
不過(guò)，蘇特替尼的針對的三代耐藥非典型突變的患者群體，即與主流的四代EGFR-TKI形成錯位競爭。
再來(lái)看TL118。TL118是一款TRK小分子抑制劑。當前，市面上已有拉羅替尼和恩曲替尼等同類(lèi)藥物上市，TL118主要針對現有藥物的耐藥群體。根據公司招股書(shū)，TL118有較高的針對耐藥性突變的抑制活性。
最后來(lái)看克耐替尼。克耐替尼一款EGFR/BTK雙靶點(diǎn)抑制劑。與蘇特替尼不同，其不針對特定突變的群體，而是針對經(jīng)EGFR抑制劑治療后，腦轉移或腦轉移進(jìn)展的晚期非小細胞肺癌患者，主要解決癌細胞中樞神經(jīng)系統遠端轉移的問(wèn)題。
就當前來(lái)說(shuō)，肺癌中樞神經(jīng)系統轉移也是預后效果最差的肺癌并發(fā)癥之一，缺乏有效的治療手段，患者的自然生存期僅為1-2個(gè)月。
總的來(lái)說(shuō)，韜略生物的策略就是，避開(kāi)現有藥物的鋒芒，而是在“夾縫”中尋找自己的機會(huì )。
那么，該如何看待這一策略呢？
犧牲與所得
從臨床推進(jìn)角度來(lái)說(shuō)，這一策略能夠節省時(shí)間成本，加快研發(fā)進(jìn)程。核心原因在于，韜略生物研發(fā)藥物針對的適應癥，大部分都未有藥物上市，因此能夠單臂研究申報上市。
所謂單臂研究，指的是即單組臨床試驗。顧名思義，就是僅有一個(gè)組的研究，沒(méi)有為試驗組設計相對應的對照組，或者對照試驗為其本身。
與之對應的是雙臂研究。即為兩組試驗，病例組和對照組，通常兩組需要“雙盲”，研究者和病人均無(wú)法得知所在的小組。
相較于雙臂研究，單臂研究更為簡(jiǎn)單，省時(shí)省力，通常只是作為探索性試驗。正常情況下，只有經(jīng)過(guò)多臂、雙盲的臨床試驗得出來(lái)的數據，才會(huì )被監管認可。
但CDE規定，在滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求的情況下，研發(fā)藥物可以通過(guò)單臂試驗結果獲得有條件上市，后續再開(kāi)展確證性臨床試驗，也就是先上車(chē)后買(mǎi)票。
當前，蘇特替尼開(kāi)展的所有3項臨床，都為單臂研究；TL118在美國開(kāi)展針對兒童晚期實(shí)體瘤的適應癥也是單臂研究。
不過(guò)，凡事都有兩面性。韜略生物的策略是避開(kāi)主流藥物鋒芒，也因此失去了主要的患者群體。
例如，蘇特替尼進(jìn)展最快的適應癥為，針對攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變（L861Q、G719X 和/或 S768I）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。根據招股書(shū)，我國該類(lèi)患者群體約為3萬(wàn)人，理想情況下的銷(xiāo)售峰值約為5億元。
國內如此，海外也是這樣。
在美國非小細胞癌領(lǐng)域，攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變（E709A、E709K、R776H、G724S、G779F等）的群體，加上攜帶經(jīng)第三代EGFR抑制劑一線(xiàn)治療后產(chǎn)生的耐藥性非經(jīng)典突變患者群體規模，只有約3100人。
在這一背景下，蘇特替尼必然沒(méi)有施展拳腳的大空間。
生存空間更窘迫的是TL118。根據招股書(shū)，TL118針對NTRK基因融合陽(yáng)性的群體，中國銷(xiāo)售收入峰值大約為3.3億元。若屆時(shí)其主要針對現有藥物的耐藥患者群體，銷(xiāo)售費峰值將會(huì )進(jìn)一步下降。
很顯然，在選擇臨床加速、競爭較弱等優(yōu)勢的同時(shí)，韜略生物也主動(dòng)讓出了大部分創(chuàng )新藥市場(chǎng)。
現在與未來(lái)
小biotech也有大夢(mèng)想。
根據上交所官網(wǎng)，韜略生物融資規模預計為10.73億元，對應發(fā)行的股本不超過(guò)10%。按照該數字計算，韜略生物上市的期望估值超過(guò)100億元。
目前，除了蘇特替尼、TL118、克耐替尼，韜略生物其它管線(xiàn)包括HER2小分子抑制劑等，面臨研發(fā)過(guò)于早期以及賽道競爭過(guò)于激烈的問(wèn)題，未來(lái)充滿(mǎn)不確定性。
這意味著(zhù)，韜略生物雖然僅處于“VC”階段，但已然把成熟階段的預期全部釋放。
不過(guò)，從產(chǎn)業(yè)發(fā)展角度來(lái)說(shuō)，我們無(wú)疑應該鼓勵更多像韜略生物這樣的選手出現。
過(guò)去幾年，創(chuàng )新藥環(huán)境雖然得到了極大的改善，臨床研究也如雨后春筍般涌現。
但大部分都是同質(zhì)化的競爭，存在低水平重復的情況，浪費臨床資源。這也是為什么，國內創(chuàng )新藥領(lǐng)域現階段被人詬病大而不強。
而B(niǎo)iotech的本質(zhì)是勇于向無(wú)人區挺進(jìn)。只有這樣，才能促進(jìn)整個(gè)創(chuàng )新生態(tài)的良性循環(huán)。
換句話(huà)說(shuō)，當越來(lái)越多像韜略生物這樣的企業(yè)出現，才真正意味著(zhù)，中國創(chuàng )新藥行業(yè)又往前邁進(jìn)了一大步。
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