提起電影《我不是藥神》，你印象最深的鏡頭是哪一個(gè)？
我想，是主人公程勇，因售“假藥”被判刑5年，警車(chē)送他的路上，無(wú)數白血病人自發(fā)站在街邊為他送行，令無(wú)數人淚崩。
這是一部據真實(shí)案例改編的電影，而現實(shí)生活中，這種案例依舊上演著(zhù)，“鐵馬冰河”案件就是其中一例。
罕見(jiàn)癲癇病患兒家長(cháng)——“鐵馬冰河”（微信名）曾代購列為管藥物氯 巴占，被以涉嫌販毒起訴。近日，該案件再次開(kāi)庭，最終被告人不構成走私販賣(mài)毒品罪、構成非法經(jīng)營(yíng)罪，但考慮情節和社會(huì )危害，判處免于刑事處罰。
又一起《我不是藥神》案，但與藥品格列寧不同的是，國內一籌莫展的癲癇藥物的研發(fā)進(jìn)展。
25年，國內無(wú)藥可治
事實(shí)上，在國外已獲批上市的氯 巴占對罕見(jiàn)癲癇患兒有效，但在國內屬第二類(lèi)精 神管制藥品，一直未獲批準上市，不少患兒家屬選擇從海外代購，也就引發(fā)了上述案件的發(fā)生。
據藥智數據顯示，氯 巴占由丹麥靈北制藥原研，最早于1997年3月在加拿大獲批上市。
2022年9月，人福藥業(yè)的氯 巴占片獲批，成為國產(chǎn)首 個(gè)氯 巴占仿制藥，用于2歲及以上Lennox-Gastaut綜合征（LGS）患者癲癇發(fā)作的聯(lián)合治療。
截至國產(chǎn)氯 巴占獲批，已過(guò)去整整25年。
在此之前，LGS患者只能通過(guò)代購才能勉強滿(mǎn)足臨床需求的窘迫下，一款獲批上市長(cháng)達二十余年的老藥，遲遲未能在國內上市，除了因其屬于二類(lèi)精 神藥品受到嚴格管控外，更多的原因是不怎么賺錢(qián)。
2021年，氯 巴占口服制劑全球銷(xiāo)售額僅為3億美元，作為L(cháng)GS患者的救命藥，氯 巴占目前已在100多個(gè)國家獲準用于抗癲癇治療，甚至作為兒科癲癇治療的一線(xiàn)藥物，然而全球市場(chǎng)規模僅數億美元，體量太小。
而人福醫藥截至氯 巴占片獲批時(shí)的累計研發(fā)投入為0.45億，加上生產(chǎn)成本，盈利空間可想而知，人福醫藥氯 巴占片的獲批，多少與上述案件也有些關(guān)聯(lián)。
然而這不光是盈利的問(wèn)題，全球已知的罕見(jiàn)病超7000種，在以患病率定義的5304種罕見(jiàn)病中，有84.5%的罕見(jiàn)病患病率低于百萬(wàn)分之一，國內已知的罕見(jiàn)病超1400種，罕見(jiàn)病患者群體超2000萬(wàn)，“一個(gè)都不能少”才是罕見(jiàn)病藥物價(jià)值的真正體現。
不止于罕見(jiàn)病，
小市場(chǎng)中的大格局
罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的目標，并非局限于罕見(jiàn)病。
罕見(jiàn)病的致病機制與常見(jiàn)病也有異曲同工之妙，在藥物開(kāi)發(fā)史上，從研究罕見(jiàn)病擴展至常見(jiàn)病的例子并不少見(jiàn)，也催生了多個(gè)重磅產(chǎn)品。
PSCK9擬制劑的開(kāi)發(fā)歷程就是從罕見(jiàn)病到常見(jiàn)病的典型，此外還有對遺傳性罕見(jiàn)病——家族性腎性糖尿病的研究，通過(guò)發(fā)現SLC5A2基因突變的致病機制，觸類(lèi)旁通研發(fā)了針對Ⅱ型糖尿病的SGLT2抑制劑，如達格列凈，據藥智數據顯示，2021年國內醫院端達格列凈銷(xiāo)售額為17.54億。
資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理
美國罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)規模中，非罕見(jiàn)病適應癥的銷(xiāo)售市場(chǎng)份額遠超罕見(jiàn)病適應癥。
2017年，罕見(jiàn)病藥物非罕見(jiàn)病適應癥市場(chǎng)銷(xiāo)售份額為61%，而罕見(jiàn)病適應癥為39%，罕見(jiàn)病藥物認定及適應癥的獲批，帶動(dòng)了藥物在常見(jiàn)病適應癥的擴展。
孤兒藥仿佛成了重磅產(chǎn)品誕生的搖籃，2022年全球銷(xiāo)售額TOP10藥物中，有6款藥物獲得美國FDA的孤兒藥資格認定。
表1 2022年全球銷(xiāo)售額TOP10藥物孤兒藥認定統計
資料來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料等
孤兒藥的資格成了打開(kāi)藥物價(jià)值的“鑰匙”，讓罕見(jiàn)病藥物由罕見(jiàn)的小市場(chǎng)邁向了更常見(jiàn)的廣闊市場(chǎng)。
85款在研，
熱火朝天的逐鹿賽
罕見(jiàn)病藥物研發(fā)除了很大可能誕生重磅產(chǎn)品外，另一讓藥企垂涎的就是相對低的失敗風(fēng)險和較短的研發(fā)周期。
罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的每一階段成功率均高于所有疾病藥物，特別是臨床Ⅰ期到Ⅱ期和臨床Ⅱ期到Ⅲ期的成功率，罕見(jiàn)病藥物為67%和44.6%，而所有疾病藥物為52%和28.9%，值得一提的是，罕見(jiàn)病藥物全周期研發(fā)成功率為17%，所有疾病藥物為7.9%，成功率不足罕見(jiàn)病藥物的一半。
而且罕見(jiàn)病藥物從臨床Ⅱ期到獲批上市的時(shí)間周期小于5年，而非罕見(jiàn)病藥物從臨床Ⅱ期到獲批上市的時(shí)間周期普遍在6-8年。
相對較高的成功率和較短的研發(fā)周期，也讓跨國藥企紛紛在罕見(jiàn)病領(lǐng)域重金布局。
2022年，有關(guān)罕見(jiàn)病領(lǐng)域的重磅交易有8筆，出資方均為知名跨國藥企，分別為安進(jìn)、輝瑞、GSK、諾和諾德和武田，合計交易金額達548.5億美元。
其中，安進(jìn)有2筆，合計金額315億美元，并購Horizon Therapeutics的交易達278億美元，為當年全球醫藥業(yè)最大并購案；而輝瑞動(dòng)作最為頻繁，涉及罕見(jiàn)病領(lǐng)域的交易事件有3筆。
罕見(jiàn)病研發(fā)的新格局態(tài)勢，也催生了一批即將誕生的罕見(jiàn)病藥物。
據沙利文報告顯示，目前國內處于臨床及申請上市的罕見(jiàn)病藥物有85款，其中Ⅲ期臨床及以上的有37款，涉及17種罕見(jiàn)病，值得一提的是，其中腓骨肌萎縮癥、Noonan綜合征、進(jìn)行性肌營(yíng)養不良、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇（Dravet綜合征）、脊髓小腦性共濟失調等5個(gè)病種，目前國內無(wú)上市藥物。
但是，上述5種國內未有藥物治療的罕見(jiàn)病所涉及的9款在研藥物，都由國外藥企原研甚至已在國外上市。
值得欣慰的是，信達生物讓國產(chǎn)自研占了一席之地，IBI306由信達生物自主研發(fā)，為IgG2單克隆抗體，能特異性結合PCSK-9分子，通過(guò)減少PCSK-9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來(lái)增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
截至2022年底，IBI306的三項注冊臨床研究CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4均已完成，CREDIT-1和CREDIT-2臨床結果分別被2022年美國心臟協(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )（AHA 2022）和2022年美國心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )（ACC 2022）以大會(huì )壁報形式發(fā)表。
小 結
活躍在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的，大多數為大型跨國藥企，這是不爭的事實(shí)。
今天的模仿，是為了明天的超越，國內藥企在License-in上的活躍，也正是在罕見(jiàn)病領(lǐng)域自力更生的開(kāi)端。
參考資料：相關(guān)藥企官網(wǎng)、公告及年報；沙利文《中國罕見(jiàn)病行業(yè)趨勢觀(guān)察報告》
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