"軀體+認知"雙重保護，助力我國多發(fā)性硬化治療目標向NEDA-4邁進(jìn)

•        熱珀西亞是一種新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，高親和力選擇性地與S1P受體亞型1和5（S1P1和S1P5）結合
•        兩項復發(fā)型多發(fā)性硬化領(lǐng)域大型陽(yáng)性藥物對照III期研究證實(shí)，熱珀西亞可顯著(zhù)降低疾病復發(fā)和MRI病灶數；同時(shí)，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認知功能
•        熱珀西亞在中國正式投入臨床應用，將助力推動(dòng)中國多發(fā)性硬化治療目標由NEDA-3向更高層次NEDA-4進(jìn)發(fā)

       上海2023年4月12日，百時(shí)美施貴寶宣布，新型選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）在中國上市，用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。兩項大型陽(yáng)性藥物對照III期研究證實(shí)，熱珀西亞可顯著(zhù)降低疾病復發(fā)和 MRI病灶數的同時(shí)，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認知功能，帶來(lái)"軀體+認知"雙重保護，有望推動(dòng)我國多發(fā)性硬化治療向更高目標進(jìn)發(fā)。

       多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導性疾病[1]，患者的免疫系統會(huì )"錯誤"攻擊和破壞保護中樞神經(jīng)纖維的髓鞘，導致如肌無(wú)力、感官異常、視力下降等廣泛且多樣的軀體癥狀[2]，疾病負擔極其沉重。正因為如此，既往針對多發(fā)性硬化的治療多聚焦在軀體功能的保護上，以減少復發(fā)、減少新發(fā)病灶數和延緩殘疾進(jìn)展為主要治療目標，即所謂的無(wú)疾病活動(dòng)證據-3（NEDA-3）。

       但隨著(zhù)對疾病認識的不斷深入，近年來(lái)有研究發(fā)現，除軀體癥狀外，多發(fā)性硬化還可導致患者出現認知功能障礙。有數據顯示，40%-70%的多發(fā)性硬化患者存在認知功能障礙[3]，且認知水平的下降可在多發(fā)性硬化早期、甚至在運動(dòng)癥狀出現之前就已發(fā)生[4]。認知功能障礙可極大影響患者的生活質(zhì)量和就業(yè)率[5]，而且與遠期殘疾進(jìn)展也存在顯著(zhù)相關(guān)性。一項縱向前瞻性研究表明[6]，多發(fā)性硬化患者早期認知功能評分越低，殘疾進(jìn)展越快。

       "認知功能障礙會(huì )讓簡(jiǎn)單的運算和表達變得困難，這會(huì )給許多正處于人生黃金期的多發(fā)性硬化患者帶來(lái)巨大影響，也會(huì )對家庭和社會(huì )造成巨大損失。"上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院神經(jīng)內科主任、中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )神經(jīng)修復與再生分會(huì )主任委員、中國醫師協(xié)會(huì )神經(jīng)內科醫師分會(huì )神經(jīng)免疫學(xué)組組長(cháng)管陽(yáng)太教授表示，"雖然近年來(lái)我國也開(kāi)始關(guān)注這一問(wèn)題，但受限于既往治療觀(guān)念和診療方案，認知功能障礙依然處于‘被低估'的狀態(tài)，不論是前期評估還是后期治療，都存在著(zhù)較大的未被滿(mǎn)足的需求。"

       認知功能障礙之所以產(chǎn)生，腦萎縮、尤其是灰質(zhì)萎縮是關(guān)鍵決定因素[7],[8]。基于此，針對熱珀西亞的兩項大型陽(yáng)性藥物對照III期臨床研究（SUNBEAM研究和RADIANCE研究）加入了"全腦容量丟失"、"皮層灰質(zhì)容量丟失"和"丘腦容量丟失"的評估作為研究預設終點(diǎn)（次要終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)）[9],[10]，證據級別更高。這也使得熱珀西亞成為首 個(gè)在大規模III期臨床研究中"全面評估腦容量丟失"的多發(fā)性硬化DMT藥物。

       研究結果證實(shí)[9],[10]，與重組人干擾素β-1a相比，持續接受熱珀西亞治療12個(gè)月與24個(gè)月時(shí)均可帶來(lái)多維度的臨床獲益，包括：年復發(fā)率（ARR）顯著(zhù)降低、MRI病灶數顯著(zhù)減少、以及腦容量（包括全腦容量、皮層灰質(zhì)容量和丘腦容量）丟失的顯著(zhù)減少。此外，接受熱珀西亞治療12個(gè)月，更多患者（35.6%，對照組27.9%）的符號數字模式測試（SDMT）出現具有臨床意義的改善（SDMT評分增加≥4分）。兩項研究中，熱珀西亞整體安全性和耐受性良好[11]。（具體數據可參見(jiàn)文末"關(guān)于SUNBEAM和RADIANCE研究"部分）

       管陽(yáng)太教授表示："很高興看到奧扎莫德投入臨床使用。它給醫生帶來(lái)新的治療方案和信心，讓我們有機會(huì )把中國多發(fā)性硬化治療目標提升到NEDA-4這一全新高度，即在NEDA-3的基礎上進(jìn)一步延緩患者腦萎縮，帶給患者更全面的獲益。"

       熱珀西亞良好的療效和安全性與其作用機制密切相關(guān)。作為一種全新分子設計的S1P受體調節劑，熱珀西亞可高選擇性地與S1P受體亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5）結合，適度抑制淋巴細胞遷出；更多入腦，可直接作用于中樞進(jìn)行抗炎和神經(jīng)保護。此外，藥物代謝平穩、途徑廣泛，因此無(wú)需首劑心臟監測（重大心血管疾病患者除外）和基因檢測，便于啟動(dòng)治療。

       百時(shí)美施貴寶副總裁、中國及亞洲區域市場(chǎng)總經(jīng)理、中國區總裁陳思淵女士表示："熱珀西亞是百時(shí)美施貴寶中國在自身免疫疾病領(lǐng)域的起點(diǎn)，但我更期待它能成為多發(fā)性硬化患者重回美好人生的轉折點(diǎn)，通過(guò)‘軀體+認知'雙重保護為他們的健康保駕護航。只有為患者所用，創(chuàng )新才真正創(chuàng )造價(jià)值。因此，百時(shí)美施貴寶將與政府、支付方和行業(yè)伙伴緊密攜手、通力合作，通過(guò)創(chuàng )新模式和多元舉措來(lái)提升藥物可及性，為我國的多發(fā)性硬化患者締造健康福祉，踐行‘中國2030戰略'這一長(cháng)期承諾。"

       關(guān)于多發(fā)性硬化

       多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)[1]。髓鞘損傷會(huì )干擾大腦與身體其他部位之間的通信，最終導致神經(jīng)退行性損害，這一過(guò)程目前尚不可逆[12]。

       復發(fā)型多發(fā)性硬化癥包括臨床孤立綜合征、復發(fā)-緩解型疾病和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病[13]。其中，復發(fā)-緩解型疾病是診斷時(shí)最常見(jiàn)的類(lèi)型，80%-85%的患者初診時(shí)被診斷為復發(fā)-緩解型疾病，其表現為明顯的復發(fā)和緩解過(guò)程，每次發(fā)作后均基本恢復，不留或僅留下輕微后遺癥[1]。約10%-15%的患者被診斷為進(jìn)展型疾病[13]。

       關(guān)于熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）

       熱珀西亞是一種口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，可高親和力結合S1P受體1和5（S1P1和S1P5）[11]。熱珀西亞可適度抑制淋巴細胞遷出，減少外周血中淋巴細胞數量[11]。熱珀西亞對多發(fā)性硬化發(fā)揮治療作用的機制尚不完全明確，可能與減少淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統的遷移相關(guān)[11]。

       熱珀西亞是全球首 個(gè)同時(shí)獲批復發(fā)型多發(fā)性硬化和潰瘍性結腸炎這兩項適應癥的S1P受體調節劑：美國食品藥品監督管理局（FDA）分別于2020年3月和2021年5月批準熱珀西亞用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥和中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎成人患者；歐盟委員會(huì )（EC）則分別于2020年5月和2021年11月批準熱珀西亞用于治療由臨床或影像學(xué)特征定義的活動(dòng)性復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥成人患者和對常規療法或生物制劑應答不足、失應答或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎成人患者。

       此外，針對熱珀西亞治療克羅恩病的臨床研究也正在全球范圍內開(kāi)展中。

       注：熱珀西亞潰瘍性結腸炎和克羅恩病適應癥尚未在中國獲批

       [1] 《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專(zhuān)家共識（2018版）》，中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394

       [2] MS Australia. Understanding Multiple Sclerosis. 2020.

       [3] Manca R, et al. J Neurol Sci. 2018;388:115-127.

       [4] Sumowski JF, et al. Neurology. 2018;90:278-288

       [5] Campbell J, et al. Postgrad Med J. 2017;93(1097):143-147.

       [6] Deloire, et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.

       [7] Sormani MP, et al. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):656-664.

       [8] Pitteri M, et al. Mult Scler. 2017;23(6):848-854.

       [9] Comi, G, Kappos, L, Selmaj, KW, et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicenter, randomized, minimum 12-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30239-X.

       [10] Cohen, JA, Comi, G, Selmaj, KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicenter, randomized, 24-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30238-8.

       [11] ZEPOSIA (ozanimod) capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.

       [12] National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS® www.nationalmssociety.org/What-is-MS/What-Causes-MS. Accessed March 25, 2020.

       [13] National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed March 25, 2020.