創(chuàng )新藥領(lǐng)域，向來(lái)鼓勵冒險家的存在。
面對“絕境”，如何通過(guò)大力進(jìn)攻，找到突圍之路，是一家藥企核心能力體現。這也是過(guò)去幾年，K藥的核心故事。
在不斷物色K藥的接力棒之余，默沙東也沒(méi)有放棄拯救K藥，一直在尋找K藥聯(lián)合療法的黃金搭檔。
從LAG-3單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，到微生物療法、CAR-M療法、溶瘤病毒療法，再到mRNA疫 苗，K藥在成為“藥王”之后，新的目標儼然是“海王”。
賭一把，賭贏(yíng)了就有未來(lái)。自然，賭輸了就要承擔代價(jià)。
K藥-Lenvima這對被寄予厚望的王炸組合，在這場(chǎng)賭局上，似乎就出現了不盡如人意的結果：
過(guò)于樂(lè )觀(guān)的期待，默沙東的大力押注十幾個(gè)適應癥，最終撞上了創(chuàng )新藥研發(fā)的不確定性，成功上岸的適應癥還僅有兩個(gè)，失敗案例卻在不斷上升。
IO-TKI領(lǐng)域的王炸
Keytruda、Lenvima這對“可樂(lè )”組合，一度被認為是免疫+靶向治療的最強方案。
Keytruda即我們所熟知的K藥，在PD-1領(lǐng)域一騎絕塵；侖伐替尼（Lenvima）作為新一代酪氨酸激酶，通過(guò)靶向多種受體的方式，具有更好的治療效果，在腎癌、肝癌等治療領(lǐng)域，也是第一梯隊成員。
理論上，兩大領(lǐng)域最強的選手出戰，也應當具有更大的看點(diǎn)。
我們都知道，腫瘤的肆意生長(cháng)離不開(kāi)血管攻擊營(yíng)養物質(zhì)。侖伐替尼作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(cháng)及癌癥進(jìn)展相關(guān)的RTK過(guò)度表達，從后方切斷腫瘤的糧草。
與此同時(shí)，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強PD-1相應率，真正起到1+1＞2的效果。
在早期階段，也的確如此，“可樂(lè )”組合展現出驚人的潛力。
例如，在腎癌適應癥領(lǐng)域，該組合就被定義為推動(dòng)腎癌研發(fā)熱潮的存在。在腎癌領(lǐng)域，“可樂(lè )”組合頭對頭原“金標準”舒尼替尼，將患者的死亡風(fēng)險降低了34%，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險累積降低率達61%。
在肝癌領(lǐng)域，“可樂(lè )”組合的早期臨床，同樣療效驚人。2019年AACR會(huì )議上，默沙東更新的臨床數據顯示，該組合讓患者總生存期達到20.4個(gè)月。相較于一線(xiàn)療法侖伐替尼，該組合有著(zhù)大約能延長(cháng)患者7個(gè)月總生存期的潛力。
正是在極為樂(lè )觀(guān)的早期數據中，“可樂(lè )”組合進(jìn)軍勢頭兇猛，接連在十幾個(gè)適應癥的一線(xiàn)療法領(lǐng)域展開(kāi)探索。
然而，這幾年研發(fā)下來(lái)，“可樂(lè )”組合也真正詮釋了，什么叫做高開(kāi)低走。
不斷走低的預期
2023年4月7日，“可樂(lè )”組合遭遇兩大打擊。
其一，是一線(xiàn)治療成人不可切除或轉移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究，結果顯示，治療組并未看到總生存期的改善。根據獨立數據監測委員會(huì )的建議，默沙東和衛材正在停止這項研究。
其二，是治療微衛星不穩定/錯配修復缺陷不可切除或轉移性結直腸癌患者的III期LEAP-017研究，結果顯示，雖然總生存期略有改善，但是并沒(méi)有顯示出統計學(xué)意義，也就是說(shuō)，有益的臨床數據，更像是偶然發(fā)生的。在這一背景下，默沙東和衛材也終止了該臨床。
自2015年“可樂(lè )”組合正式聯(lián)手，雖然進(jìn)擊勢頭較猛，但能夠看到的是，截至目前僅有兩個(gè)適應癥獲得批準，分別是宮頸癌和腎癌。
相比之下，更多的是失利消息。
早在2021年，“可樂(lè )“組合的LEAP-007三期臨床試驗以失敗告終，在一線(xiàn)治療非小細胞肺癌，沒(méi)能顯示出超越K藥單藥的效果，首嘗敗績(jì)。
去年8月3日，默沙東和衛材宣布“可樂(lè )”組合，一線(xiàn)治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究，未達到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。
雖然有改善趨勢，但結果不具有統計學(xué)顯著(zhù)改善意義，備受期待的“可樂(lè )”組合，還是在一線(xiàn)治療晚期肝癌的適應癥翻了車(chē)。這也意味著(zhù)，其在肝癌領(lǐng)域輸掉了最重要的一場(chǎng)戰役。
同樣是去年，默沙東在A(yíng)SCO大會(huì )上公布的一項名為L(cháng)EAP-011的3期臨床試驗顯示，對于不適合鉑類(lèi)化療的晚期尿路上皮癌患者，相較于K藥單藥治療，“可樂(lè )”組合也沒(méi)有顯著(zhù)提高無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
對于“可樂(lè )”組合來(lái)說(shuō)，這一系列的失利，也讓其光環(huán)逐漸褪去。兩個(gè)王牌的強強聯(lián)合，在向泛癌種前進(jìn)道路，帶來(lái)的不僅有驚喜，更多的是驚嚇。
在樂(lè )觀(guān)中謹慎前進(jìn)
“可樂(lè )”組合接連失利，當市場(chǎng)對這一對王牌抗癌組合的信心耗盡，對于整個(gè)創(chuàng )新藥領(lǐng)域的研發(fā)來(lái)說(shuō)，必然不是好事。
“可樂(lè )”組合早期的強悍，也吸引了一眾國內藥企跟進(jìn)。部分國內藥企在PD-1聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)中，也借鑒了“可樂(lè )”組合的思路，甚至組合也是PD-1+侖伐替尼。
如今，隨著(zhù)“可樂(lè )”組合的研發(fā)進(jìn)展不及預期，難免需要我們思考，IO-TKI的組合的定位，以及如何才能做出更好的效果。
當然，“可樂(lè )”組合的種種探索未嘗沒(méi)有價(jià)值。
正如衛材腫瘤臨床開(kāi)發(fā)高級副總裁Corina Dutcus博士在一份聲明中表示的那樣，“雖然這些結果與我們最初的預期不同，但這兩項研究的見(jiàn)解將有助于我們理解Keytruda和Lenvima”。
一項臨床研究失敗有很多原因，包括臨床設計、患者給藥的劑量以及實(shí)施的各個(gè)環(huán)節，任一環(huán)節的差錯，都有可能導致研究的失敗。
通過(guò)復盤(pán)這些失敗的臨床，得到有價(jià)值的信息，這對于后續管線(xiàn)的研發(fā)，有著(zhù)顯著(zhù)的指導意義。畢竟，腫瘤藥的研發(fā)沒(méi)有止境。
不過(guò)，“可樂(lè )”組合的失利，再次提醒我們，創(chuàng )新藥研發(fā)，始終要在樂(lè )觀(guān)中謹慎前進(jìn)。基于早期的臨床數據，“可樂(lè )”組合便火速推進(jìn)10余項腫瘤的臨床。
如今來(lái)看，沒(méi)有等來(lái)好消息，也意味著(zhù)將要承受不菲的損失。對于默沙東等大藥廠(chǎng)來(lái)說(shuō)，這些損失可以接受。
但對于資產(chǎn)較為薄弱的藥企來(lái)說(shuō)，若貿然跟進(jìn)，處境可想而知。
畢竟，當選擇方向發(fā)生差錯，那就意味著(zhù)，根基不牢，就像在沼澤地上貿然前進(jìn)：越用力，下陷速度或許越快。
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