2023年第一季度FDA（CDER）共批準了13款新分子實(shí)體（NME）藥物（詳見(jiàn)表1）。其中抗體占據3席，多肽（Trofinetide，Rezafungin）有2個(gè)，其余是小分子藥物（圖1）。

       圖1 FDA CDER 2023年第一季度批準新藥類(lèi)型比例

       數據來(lái)源：藥智數據

       表1 FDA CDER 2023年第一季度批準新藥

       從內容上看，2023年第一季度的監管審批新藥充滿(mǎn)了首 創(chuàng )和里程碑要素：

       Jaypirca(pirtobrutinib)：首 個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準的用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑。

       Skyclarys（Omaveloxolone）：第一個(gè)獲批治療弗里德里希共濟失調的藥物，標志著(zhù)這一復雜疾病藥物開(kāi)發(fā)的里程碑。

       Orserdu（Elacestrant）：第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準用于ER+/HER2-ESR1突變Mbc（轉移性乳腺癌）的治療。

       Jesduvroq（Daprodustat）：30多年來(lái)第一個(gè)治療貧血的創(chuàng )新藥物，也是唯一在美國獲得批準的HIF-PHI（Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase Inhibitors,缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑），為美國透析CKD貧血患者提供了一種新的口服、方便的治療選擇。

       Lamzede（velmanase alfa）：FDA批準的第一種用于治療α-甘露糖苷貯積癥的非中樞神經(jīng)系統表現的酶替代療法。α-甘露糖苷貯積癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病，其特征是體內缺乏α-甘露糖苷酶。

       Daybue（trophinetide）：第一個(gè)也是唯一一個(gè)被FDA批準的Rett綜合征治療方法。

       Rezzayo（Rezafungin）：十多年來(lái)首 個(gè)獲得FDA批準的新棘白菌素（echinocandin）。

       Joenja（Leniolisib）：FDA批準的第一個(gè)也是唯一一個(gè)治療APDS(活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征)的藥物，APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷（primary immune deficiency）。

       FDA（CDER）2023年后三季度

       最值得期待的4款新藥

       2023年接下來(lái)的三個(gè)季度中，哪些新藥最值得期待？以下是VIAL給出的最令人翹首期待的2023年后三季度FDA藥物監管審批預測：

       1.Rozanolixizumab

•        開(kāi)發(fā)商：UCB(優(yōu)時(shí)比)
•        適應癥：全身性重癥肌無(wú)力
•        預計監管決定時(shí)間：2023年第二季度

       2023年1月6日，FDA接受了優(yōu)時(shí)比公司針對rozanolixizumab的BLA申請，并授予其治療成人全身型重癥肌無(wú)力(gMG，generalized myasthenia gravis)的優(yōu)先審評資格。Rozanolixizumab是一種針對人類(lèi)新生兒Fc受體(FcRn)的人源化單克隆抗體。

       重癥肌無(wú)力是一種罕見(jiàn)的疾病，全世界有超過(guò)70萬(wàn)人受到影響。全身型重癥肌無(wú)力是一種不可預測的慢性自身免疫性神經(jīng)系統疾病，會(huì )削弱患者的肌肉收縮。其中致病性自身抗體可通過(guò)靶向突觸后膜上的特定蛋白質(zhì)來(lái)?yè)p害神經(jīng)肌肉接頭(NMJ, Neuromuscular junction)處的突觸傳遞。這破壞了神經(jīng)刺激肌肉的能力并導致收縮減弱。大多數gMG患者帶有致病性IgG抗體。

       Rozanolixizumab 是一種皮下注射給藥的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結合人類(lèi)新生兒Fc受體(FcRn)。它旨在阻斷FcRn和免疫球蛋白G(IgG)的相互作用，加速抗體的分解代謝，并降低致病性IgG自身抗體的濃度。

       根據UCB的關(guān)鍵III期 MycarinG 研究(NCT03971422)，到第43天，與安慰劑組相比，rozanolixizumab組在重癥肌無(wú)力特異性結果方面取得了顯著(zhù)改善。如果獲得批準，rozanolixizumab將成為第一個(gè)用于改善由gMG引起的衰弱性疾病負擔的治療方法。

       2.Brexpiprazole

       公司：Otsuka Pharmaceutical（大冢制藥）和H.Lundbeck A/S（靈北制藥）

       適應癥：與阿爾茨海默病相關(guān)的躁動(dòng)

       預計監管決定日期：2023年5月10日

       圖片來(lái)源：MIMS.COM

       Brexpiprazole是一款之前已經(jīng)被FDA批準用于治療精 神分裂癥的非典型抗精 神病藥，如今是它的補充N(xiāo)DA申請，于2023年1月7日被FDA指定為優(yōu)先審評對象，用于治療阿爾茨海默病患者的躁動(dòng)(激越)。

       阿爾茨海默病的神經(jīng)精 神癥狀(NPS，Neuropsychiatric symptoms)，例如躁動(dòng)(激越)，與看護者的不良結果有關(guān)，包括生活質(zhì)量下降和健康狀況不佳。躁動(dòng)是阿爾茨海默病患者的常見(jiàn)神經(jīng)精 神癥狀。據報道，大約45%的阿爾茨海默病患者存在這種癥狀，并且對患者、家庭成員和護理人員的生活質(zhì)量有很大影響。躁動(dòng)涵蓋了阿爾茨海默病患者的一大類(lèi)行為，它是“正常”人類(lèi)情緒和行為的過(guò)度和不適當表現。此類(lèi)行為包括來(lái)回踱步、打手勢、說(shuō)臟話(huà)、大喊大叫、推搡和打人。

       Brexpiprazole于2015年7月10日在美國獲批，作為成人重度抑郁癥抗抑郁藥的輔助治療，以及成人精 神分裂癥的治療。Brexpiprazole由Otsuka發(fā)現，并由Otsuka和Lundbeck共同開(kāi)發(fā)。Brexpiprazole的作用機制尚未完全闡明，但brexpiprazole的療效可能是通過(guò)5-羥色胺5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性，與去甲腎上腺素α1B/2C受體和5-羥色胺5-HT2A受體的拮抗作用，兩種力量相結合所共同介導的。此外，brexpiprazole是去甲腎上腺素1a、1b、1d和2c受體的拮抗劑，以及5-羥色胺5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性，所有這些都具有藥理學(xué)相關(guān)的效力。

       Otsuka和Lundbeck在兩項III期研究（331-12-283和331-14-213）中合作，表明brexpiprazole在降低基線(xiàn)和第12周之間的臨床躁動(dòng)評分方面比安慰劑在統計學(xué)上更有效。躁動(dòng)的癥狀是阿爾茨海默病的一種重要的致殘性神經(jīng)精 神特征，并且患者幾乎沒(méi)有治療選擇。Brexpiprazole的批準有可能改善這些阿爾茨海默病患者及其醫療保健人員的健康結果。

       3.Tirzepatide

       開(kāi)發(fā)商：Eli Lilly（禮來(lái)）

       適應癥：肥胖癥

       預計監管決定時(shí)間：2023年第二季度

       禮來(lái)的GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑多肽藥物tirzepatide（Mounjaro）去年5月份得到FDA監管批準，用于治療2型糖尿病，一上市就實(shí)現了熱賣(mài)，在與諾和諾德的GLP-1多肽semaglutide的頭對頭對比試驗中獲得了不錯的結果。如今人們對于tirzepatide的期待在于它對于肥胖癥的療效。Tirzepatide可能在2023年獲得FDA批準用于肥胖癥的治療，實(shí)際上tirzepatide已經(jīng)被很多醫師用于肥胖癥的標識外使用。

       在III期SURMOUNT-1臨床試驗中，禮來(lái)的tirzepatide幫助肥胖或超重患者在第72周時(shí)減掉了近22.5%的體重。如果獲得批準，tirzepatide有望為禮來(lái)帶來(lái)創(chuàng )紀錄的年銷(xiāo)售額，估計在250億美元至480億美元之間。但tirzepatide預計將造成使用者每月1100美元，每年1萬(wàn)3千多美元的費用。

       4.Glofitamab

       開(kāi)發(fā)商：Genentech（基因泰克）

       適應癥：復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤

       預計監管決定時(shí)間：2023年7月

       2023年1月6日，Genentech宣布FDA已授予其glofitamab的BLA優(yōu)先審評和快速通道指定。Glofitamab是一種新型雙特異性抗體，可結合免疫系統的T細胞治療患有復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤(R/R LBCL)的成年患者。

       LBCL是美國最普遍的癌癥之一，是非霍奇金淋巴瘤的一種侵襲性亞型，進(jìn)展迅速。在關(guān)鍵的I/II期NP30179研究中，接受glofitamab治療的患者表現出持續的反應率，40%的患者達到完全反應。

       如果獲得批準，glofitamab將成為第一個(gè)可用于對先前治療無(wú)反應的R/R LBCL患者的固定療程治療。

       數據來(lái)源：藥智數據

       參考來(lái)源：

       1.National institute of Neurological Disorders and Stroke. 2022. Myasthenia Gravis Fact Sheet. https://www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet. Retrieved Apr. 2023.

       2.Kiessling P, et al. The FcRn inhibitor rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration: A randomized phase 1 study. Sci Transl Med. 2017, 9, 414:eaan1208.

       3.Cummings, J. et al. Agitation in cognitive disorders: International Psychogeriatric Association provisional consensus clinical and research definition. Int Psychogeriatr. 2015, 27, 7–17.

       4.Maeda, K. et al. Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin–dopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2014a, 350, 589–604.

       [General] Top 5 Anticipated Drug Approvals in 2023. VIAL.