4月3日，FDA加速批準Keytruda聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）一線(xiàn)治療不適合接受以順鉑為基礎化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
值得注意的是，這是首 款一線(xiàn)治療mUC的PD-1和ADC聯(lián)合療法。
晚期尿路上皮癌一線(xiàn)治療標準依然是鉑類(lèi)化療，免疫療法臨床獲益有限，但相當多患者不適合化療。盡管FDA于2017年批準阿替利珠單抗一線(xiàn)治療晚期尿路上皮癌，但鑒于mOS的未達到明顯的顯著(zhù)性差異，羅氏于2022年底撤回該適應癥。帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療mUC的KEYNOTE-361試驗同樣未達到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)。
此次，Keytruda聯(lián)合Padcev一線(xiàn)治療mUC的成功標志著(zhù)這一領(lǐng)域的新突破，也標志著(zhù)ADC藥物正式切入一線(xiàn)mUC適應癥。
Nectin-4靶點(diǎn)
Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。
但Nectin-4在多種腫瘤細胞中過(guò)度表達，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰乳腺癌等，有研究表明，60%膀胱癌樣本中可見(jiàn)中高水平Nectin-4蛋白表達。
腫瘤組織和正常組織中表達水平的差異，使得Nectin-4成為ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的靶點(diǎn)。
目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，為Seattle Genetics和安斯泰來(lái)的Padcev，于2019年獲FDA批準上市。國內處于臨床階段的Nectin-4 ADC共5款，Padcev于2023年3月向CDE遞交了上市申請，百奧泰、石藥集團、邁威生物、科倫博泰的Nectin-4 ADC處于Ⅰ期臨床。
表1 全球Nectin-4藥物在研格局
數據來(lái)源：藥智數據
Nectin-4藥物一覽
（1）Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球首 款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲FDA批準先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應癥，于2023年4月獲FDA批準聯(lián)合K藥一線(xiàn)治療mUC適應癥。
2023年3月10日，Padcev的NDA申請獲CDE受理，用于二線(xiàn)治療mUC適應癥。2022年，Padcev全球銷(xiāo)售額達4.5億美元，Nature預測Padcev的全球銷(xiāo)售額有望在2026年達到35億美元。
表2 Padcev適應癥一覽
數據來(lái)源：藥智數據
Padcev二線(xiàn)mUC適應癥的獲批基于一項名為EV-301的Ⅲ期試驗。在2022ASCO上，Padcev更新了EV-301的2年隨訪(fǎng)結果，研究共納入608例Ⅰa/mUC患者，隨機分入EV組（n=301）或化療組（n=307），隨訪(fǎng)23.7個(gè)月后，ORR分別為41.3%vs 18.6%，mOS分別為12.9m vs 8.9m，mPFS分別為5.5m vs 3.7m，EV組和化療組治療相關(guān)不良事件（TRAEs；93.9%vs 91.8%）和嚴重TRAEs（22.6%vs 23.4%）發(fā)生率相似。兩組≥3級TRAEs的發(fā)生率均50%。總的來(lái)看，EV表現出顯著(zhù)且持久的生存優(yōu)勢。EV臨床療效顯著(zhù)，毒 性可耐受，維持其作為Ia/mUC標準治療方案的地位。
Padcev一線(xiàn)mUC適應癥的獲批基于一項名為KEYNOTE-869（EV-103）的Ⅱ期試驗隊列K的分析結果。研究納入149例未經(jīng)治療的順鉑不耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者，隨機分入EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV組。截至2022年6月，EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV組的ORR為64.5%vs 45.2%，CR為10.5%vs 4.1%，mOS為22.3m vs 21.7m，mPFS為NR vs 8m。這一適應癥的獲批驗證了PD-1聯(lián)合ADC的潛力，一方面通過(guò)小分子毒素定向殺傷腫瘤細胞，另一方面激活T細胞消滅腫瘤細胞。
（2）9MW2821是邁威生物利用國際領(lǐng)先的抗體偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)平臺和自動(dòng)化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向Nectin-4 ADC創(chuàng )新藥，用于治療實(shí)體瘤。2022年7月，9MW2821獲FDA批準IND，針對實(shí)體瘤患者開(kāi)展臨床試驗。
9MW2921具有結構穩定，組分均一，純度高，易于產(chǎn)業(yè)化放大等藥學(xué)特點(diǎn)。相較國內外同類(lèi)型在研ADC品種，9MW2921在內吞活性，血漿穩定性，藥物釋放特性，旁觀(guān)者殺傷效應等方面均得到顯著(zhù)改善與提升。
體內藥效研究表明，9MW2921顯示了更好的腫瘤殺傷作用。食蟹猴、大鼠等動(dòng)物安全性評價(jià)模型中，9MW2921的靶向相關(guān)毒 性以及脫靶毒 性均得到有效控制，顯示其具有良好的藥物安全性及藥代特性。
9MW2821示意圖及作用機制
圖片來(lái)源：邁威生物
（3）SYS6002是石藥集團旗下一款Nectin-4 ADC，通過(guò)酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有效的有絲分裂及制劑MMAE針對性地導向Nectin-4表達的癌細胞，而其連接子的穩定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時(shí)通過(guò)減少不良的全身暴露量而將副作用減低。
SY6002于2022年10月獲CDE批準臨床。2023年2月，SY6002成功出海，公司與Corbus Pharmaceuticals就SY6002在美國、歐盟國家、英國、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化訂立獨家授權協(xié)議。根據協(xié)議條款，石藥巨石生物將收取750萬(wàn)美元的首付款，并有權收取最多1.30億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑付款。
（4）BAT8007是百奧泰開(kāi)發(fā)的靶向Nectin-4的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，擬開(kāi)發(fā)用于實(shí)體腫瘤治療。BAT8007由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。
BAT8007具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強的旁觀(guān)者效應，可有效克服腫瘤組織的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8007具有較好的穩定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低了脫靶毒 性的風(fēng)險。2022年9月，BAT8007獲CDE批準開(kāi)展臨床試驗。2023年3月，BAT8007完成首例患者給藥。
小 結
Padcev聯(lián)合K藥進(jìn)軍一線(xiàn)UC適應癥，適應癥持續拓寬，進(jìn)一步驗證了Nectin-4的靶點(diǎn)潛力。2022年，Padcev全球銷(xiāo)售額達4.5億美元，Nature預測Padcev的全球銷(xiāo)售額有望在2026年達到35億美元，隨著(zhù)一線(xiàn)適應癥的獲批，Padcev銷(xiāo)售額有望步入快車(chē)道。
目前，國內針對Nectin-4 ADC研發(fā)的企業(yè)包括邁威生物、石藥集團、百奧泰、科倫博泰等，其中，石藥集團的SYS6002已于2022年底成功出海，祝愿國內Nectin-4 ADC在研企業(yè)百尺竿頭更進(jìn)一步，早日讀出優(yōu)異數據。
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