近日，各大藥企相繼公布了2022年報，不僅為我們展示了企業(yè)過(guò)去的成績(jì)，還透露了未來(lái)發(fā)展方向。例如，葛蘭素史克（GSK）宣布終止在CGT方向的研發(fā)投入，轉而全面擁抱小核酸藥物。

       什么是小核酸藥物？會(huì )是下一個(gè)藍海嗎？

       小核酸藥物：一種全新的藥物形式

       核酸藥物與小分子藥物或者抗體藥不同，可以選擇性地對不可成藥的人類(lèi)和病毒基因組進(jìn)行藥物治療，以抑制基因表達、改變mRNA剪接、靶向參與轉錄和表觀(guān)遺傳調控的非編碼RNA、上調目標基因以及編輯基因等。為治療遺傳病、罕見(jiàn)病、腫瘤以及慢性病等提供了一種全新的方法，有望成為繼小分子化藥及抗體藥物后第三大類(lèi)藥物。

       小核酸藥物一般包括十幾到幾十個(gè)堿基對的寡核苷酸序列，廣義的小核酸藥物既包括RNAi藥物（siRNA），也包括反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸適配體等。目前上市產(chǎn)品主要集中在siRNA及ASO。

       SiRNA是一類(lèi)雙鏈的短RNA分子，能夠結合AGO蛋白組裝成RNA誘導沉默復合體（RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過(guò)堿基互補配對原則結合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻斷靶蛋白的表達，從而達到治療相關(guān)疾病的目的。

       圖1 SiRNA的作用機制

       圖片來(lái)源：瑞博生物官網(wǎng)

       ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，進(jìn)入細胞后在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下通過(guò)序列互補與靶標mRNA結合，引起mRNA的降解，從而抑制蛋白的表達；或通過(guò)空間位阻效應調控基因的轉錄，實(shí)現RNA前體的選擇性剪接、調控蛋白的表達和功能，起到治療疾病的作用。

       圖2 ASO的作用機制

       圖片來(lái)源：瑞博生物

       罕見(jiàn)病為主但是應用場(chǎng)景在向常見(jiàn)病拓展

       自1998年第一款ASO藥物Vitravene獲批上市以來(lái)，小核酸藥物已經(jīng)歷25年發(fā)展歷程。

       圖3 siRNA及ASO藥物發(fā)展時(shí)間線(xiàn)

       圖片來(lái)源：國信證券

       截至目前，全球共有15款小核酸藥物獲批上市，其中Vitravene、Kynamro、Macugen已經(jīng)退市，其余在售的12款產(chǎn)品均在2016年之后上市。根據公開(kāi)數據，2022年小核酸藥物全球市場(chǎng)規模約38億美元，銷(xiāo)量最高的為渤健的SPINRAZA（諾西那生鈉），2022年收入17.935億美元。

       圖4 已上市的小核酸藥物

       圖片來(lái)源：中信證券

       在適應癥布局方面，只有Inclisiran（商品名Leqvio）用于治療心血管疾病，其余布局在罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域，其中遺傳性罕見(jiàn)病最多，有10款（脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營(yíng)養不良癥、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變、急性肝卟啉癥、遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病等），1款針對心血管疾病（高膽固醇血癥）、1款針對代謝性疾病（原發(fā)性高草酸尿癥）。

       其中渤健與Ionis開(kāi)發(fā)的Nusinersen（商品名Spinraza）是全球首 個(gè)用于治療脊髓性肌萎縮（SMA）的藥物，是小核酸藥物中的重磅炸 彈，2022年全球銷(xiāo)售額17.94億美元。在中國，Nusinersen于2022年1月1日納入國家醫保正式執行后，由原來(lái)的70多萬(wàn)降至3萬(wàn)多/針。

       另外半年一次的降脂藥Leqvio也具備成為重磅品種潛力，Leqvio是一種注射用處方藥，適用于作為飲食和最大耐受劑量的他汀類(lèi)藥物的輔助治療，用于治療需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的患有臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)的成人患者。Leqvio一年兩次維持給藥，是第一款獲得FDA批準用于治療LDL-C的siRNA療法。Global Data分析師表示Leqvio銷(xiāo)售額有望突破25億美元，擊敗其同靶點(diǎn)的競爭藥物安進(jìn)Repatha、賽諾菲和再生元Praluent。

       未來(lái)隨著(zhù)轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性疾病等大適應癥獲批以及Leqvio等針對慢病產(chǎn)品放量，行業(yè)有望加速發(fā)展。

       ASO和siRNA仍是小核酸藥物研發(fā)的主流

       根據有關(guān)報道顯示，目前全球進(jìn)入臨床的小核酸藥物近108個(gè)，包括ASO、siRNA、適配體、miRNA等，其中ASO仍是當前研發(fā)熱點(diǎn)，占比接近40%，其次是發(fā)展迅速的siRNA占比在30%以上，其余小核酸藥物還處于早期階段，整體數量較少。

       從適應癥來(lái)看，腫瘤成為小核酸藥物臨床管線(xiàn)占比最多的適應癥，達24%，其余還有遺傳病（22%）、感覺(jué)器官（13%）、心血管系統疾病（12%）等。在這些在研管線(xiàn)中進(jìn)入3期臨床的僅占7%，絕大多數尚處于1/2期。

       圖5 全球小核酸藥物的在研概覽

       圖片來(lái)源：中信證券

       據中信證券，國內在研的小核酸藥物項目有35項，以藥物類(lèi)別來(lái)看，ASO藥物占20項，siRNA項目占15項，大多數項目處于早期，進(jìn)入臨床3期及以上的共7項。

       在適應癥方面，在研項目中占比最多的是心血管系統，占所有項目的39%，其次是包括乙型肝炎在內的肝病，占比29.3%，遺傳疾病在國內項目中占比僅有19.5%。

       圖6 國內3期及以上在研的小核酸藥物項目

       圖片來(lái)源：中信證券

       海外龍頭平臺布局

       國內優(yōu)秀小核酸藥物企業(yè)不斷涌現

       Alnylam：RNAi領(lǐng)域龍頭

       Alnylam成立于2002年，公司專(zhuān)注于RNAi，廣泛布局心血管代謝、抗感染、中樞神經(jīng)系統/眼部疾病等領(lǐng)域，目前已經(jīng)有Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、OXLUMO（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）和Amvuttra（vutrisiran）5款產(chǎn)品上市，成功成為治療轉甲狀腺素蛋白（TTR）領(lǐng)域的領(lǐng)導者，2022年銷(xiāo)售額為8.94億美元，同比增長(cháng)35%，預計2023年業(yè)績(jì)仍然有30%以上的增長(cháng)。

       目前Alnylam在研管線(xiàn)已經(jīng)包括高血壓、乙肝、NASH、2型糖尿病等慢性病，圍繞TTR靶點(diǎn)，縱向形成產(chǎn)品梯隊，公司已經(jīng)成為治療TTR領(lǐng)域的領(lǐng)導者。

       圖7 Alnylam產(chǎn)品以及在研管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：中信證券

       Ionis：ASO藥物領(lǐng)域領(lǐng)頭羊

       Ionis成立于1989年，專(zhuān)注于A(yíng)SO藥物的研發(fā)，目前在售的上市產(chǎn)品有3款分別是inotersen、Volanesorsen、Nusinersen。公司的領(lǐng)先能力一方面體現在對核苷酸的化學(xué)修飾，目前第2.5代化學(xué)修飾藥品相比是第2代化學(xué)修飾藥物效力的10倍。另一方面公司擁有核心技術(shù)平臺——配體共軛反義技術(shù)，通過(guò)配體與細胞表面受體特異性偶聯(lián)，可以將藥物高效遞送至目標細胞。

       Sarepta：設計精準基因藥物發(fā)力罕見(jiàn)病領(lǐng)域

       Sarepta成立于1980年，專(zhuān)注于RNA療法和基因治療，目前有三款治療杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）的藥物上市，分別適用于確認肌營(yíng)養不良蛋白基因突變的外顯子45、51、53跳躍，Sarepta已經(jīng)成為DMD領(lǐng)域領(lǐng)導者。

       圣諾醫藥：自研遞送系統，差異化布局腫瘤領(lǐng)域

       圣諾醫藥成立于2007年美國馬里蘭州，在中美均設有總部，公司專(zhuān)注于RNA療法，依托多肽納米顆粒PNP、GalAhead和PDoV-GalNAc等遞送平臺，已自主開(kāi)發(fā)多款小核酸藥物，治療領(lǐng)域廣泛覆蓋腫瘤、纖維化、醫學(xué)美容、代謝和心血管疾病等。

       瑞博生物中國小核酸藥物研發(fā)先驅

       瑞博生物成立于2007年，致力于自主知識產(chǎn)權的小核酸藥物研發(fā)。公司在小核酸藥物化學(xué)修飾領(lǐng)域積累深厚，基于GalNAc遞送方法開(kāi)發(fā)了獨有的RIBO-GalSTAR®技術(shù)平臺，目前圍繞心血管和代謝領(lǐng)域、肝病、眼科疾病、罕見(jiàn)病以及其他領(lǐng)域建立起豐富的臨床管線(xiàn)。其中靶向GCGR用于2型糖尿病的RBD4988進(jìn)展最快，有望成為第一個(gè)靶向GCGR的ASO藥物。

       除此之外，我國還有百奧邁科、中美瑞康、阿格納生物等布局小核酸藥物的企業(yè)，但是研究都處于比較前期的研究。

       總之，經(jīng)過(guò)數十年發(fā)展小核酸藥物經(jīng)歷概念驗證到人體驗證，應用場(chǎng)景從罕見(jiàn)病逐步擴展至常見(jiàn)病，藥物設計和藥物遞送技術(shù)日益成熟。但是小核酸藥物自身的設計、修飾及遞送還需優(yōu)化；高質(zhì)量的小核酸生產(chǎn)能力及供應鏈仍較稀缺，目前的化學(xué)合成方法存在增加雜質(zhì)種類(lèi)、純化難度提高的問(wèn)題。

       監管層面對于小核酸藥物的質(zhì)量標準尚無(wú)定論，ICH、FDA也沒(méi)有相關(guān)的指導原則，其上市審批還需要更加全面深入的評估，以確保藥物的安全性、有效性。所以未來(lái)需要在技術(shù)創(chuàng )新、生產(chǎn)、監管標準和政策等方面持續努力，以推動(dòng)小核酸藥物的發(fā)展和應用。

       參考資料

       中信證券和國信證券以及各公司官網(wǎng)。