生物科技，是未來(lái)亦是未知。

       創(chuàng )新，則有著(zhù)矛盾而迷人的兩面性，不到最后一刻，永遠不能對一款藥物下結論。

       即便是一款看上去已經(jīng)希望不大的藥物，經(jīng)過(guò)藥物研發(fā)人員的妙手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制劑便是典型。

       作為全球首 個(gè)問(wèn)世的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CTLA-4抑制劑問(wèn)世即高點(diǎn)。由于嚴重的安全問(wèn)題及單藥療效的局限，再加上后來(lái)者PD-1抑制劑的超強表現，CTLA-4抑制劑陷入低谷。

       不過(guò)，研發(fā)人員從未放棄CTLA-4這一靶點(diǎn)。難產(chǎn)18年后，第二款CTLA-4抑制劑終于上市；不久前，BioNTech以高達2億美元的首 付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。二代CTLA-4抑制劑開(kāi)始走向舞臺。

       CTLA-4抑制劑的浮沉，只是創(chuàng )新藥研發(fā)徘徊于生死線(xiàn)上的一個(gè)縮影。將創(chuàng )新的科研/技術(shù)發(fā)現轉化成產(chǎn)業(yè)，轉化過(guò)程充滿(mǎn)不確定，有的迅速成功，有的黯然退場(chǎng)，更有的蹉跎百年。

       在“下一個(gè)PD-1”的驅使下，IDO抑制劑高開(kāi)低走，大藥廠(chǎng)紛紛押注，卻在5年間從倍受追捧，走到臨床失敗無(wú)人問(wèn)津的地步；潛力十足的LAG-3抑制劑，成藥性反復被質(zhì)疑，歷經(jīng)30年才得以通過(guò)聯(lián)合療法問(wèn)世；TIGIT靶點(diǎn)從明日之星再到多次臨床失利暴擊，陰霾重重，前后也不過(guò)三四年光景……

       不止是免疫療法與癌癥，當下如日中天的生物導 彈ADC，穿越百年才走進(jìn)現實(shí)，歷經(jīng)三代藥物更迭才見(jiàn)曙光；阿爾茲海默癥，近20年無(wú)數藥企前赴后繼，砸下一個(gè)數千億美金“天坑”后，Aβ單抗的前景仍有待觀(guān)察。

       開(kāi)創(chuàng )性的研究往往如技術(shù)觸發(fā)點(diǎn)一樣，導致科學(xué)研究的爆炸式增長(cháng)，但死神之于創(chuàng )新藥本就如影隨形。或許，也唯有抱著(zhù)向死而生的信念，才能在創(chuàng )新藥研發(fā)的競技場(chǎng)殺出一條血路。

       CTLA-4的高光與低谷

       任何領(lǐng)域，第一名往往容易被人熟知，并在歷史長(cháng)河中留下深深印記。免疫療法的發(fā)展則是例外，第二名PD-1有著(zhù)遠超第一名CTLA-4的聲名。

       在免疫檢查點(diǎn)的發(fā)展歷程中，第一個(gè)被確定的是細胞毒 性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison發(fā)現，小鼠的CTLA-4抗體可以誘導移植物的免疫排斥反應。

       隨后，關(guān)于這個(gè)靶點(diǎn)研究開(kāi)始展開(kāi)。1999年靶向CTLA-4的伊匹木單抗（Yervoy）誕生，在臨床研究的推進(jìn)下患者獲益逐漸明確；2011年3月25日，Yervoy（Y藥）在美國獲批上市，成為全球首 款免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

       這是CTLA-4靶點(diǎn)的高光時(shí)刻。但頭頂首 款免疫療法的光環(huán)，卻沒(méi)能讓Y藥得意多久。

       上市初期，Y藥對于黑色素瘤的治療療效突出，能夠有效延長(cháng)患者的生存期，但與此同時(shí)，Y藥也出現了極高的副作用。數據統計表明，Y藥引起的免疫相關(guān)不良事件出現在多達60%的患者中，其中10-30%被評定為極其嚴重的癥狀。

       這是由于，CTLA-4本身具有正常的生理功能，缺乏CTLA-4會(huì )導致人體出現嚴重免疫相關(guān)不良事件。而Y藥則會(huì )將細胞表面的CTLA-4帶到溶酶體中降解，導致人體CTLA-4缺乏，由此導致嚴重免疫治療相關(guān)不良反應。

       在安全性桎梏下，CTLA-4抑制劑雖然抗腫瘤作用顯著(zhù)，但是用藥安全窗口極窄，很難通過(guò)單藥發(fā)揮效果。這也使得，CTLA-4抑制劑對抗腫瘤的真實(shí)實(shí)力一直被壓制。

       隨著(zhù)PD-1的問(wèn)世，Y藥的光環(huán)進(jìn)一步淡去。

       2014年，PD-1抑制劑K藥、O藥相繼問(wèn)世。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1抑制劑有著(zhù)更好的安全性，更強的效果。兩相對比之下，CTLA-4曾經(jīng)的擁躉者紛紛轉戰PD-1。

       截至目前，FDA已經(jīng)批準5款PD-1抑制劑上市，而獲批上市的CTLA-4抑制劑僅有2款，第二款抑制劑的獲批還是在2022年。

       在銷(xiāo)售額上，PD-1更是與CTLA-4拉開(kāi)了巨大差距。2022年，PD-1抑制劑之王K藥的銷(xiāo)售額超過(guò)209億美元，而同期Y藥的銷(xiāo)售額不過(guò)21.31億美元。

       不過(guò)，作為前輩的CTLA-4抑制劑也具有強勁的韌性。在浮浮沉沉數年之后，CTLA-4抑制劑又開(kāi)始“復活”了。

       時(shí)隔11年，CTLA-4抑制劑市場(chǎng)，終于又迎來(lái)了新鮮血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制劑tremelimumab在美國獲批上市，成為全球第二款獲批上市的CTLA-4抑制劑。

       3月21日，CTLA-4領(lǐng)域迎來(lái)了一筆久違的重磅交易。BioNTech以高達2億美元的首 付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達成合作。

       久違的新藥問(wèn)世、重磅交易，都透露出一個(gè)訊息，沉寂已久的CTLA-4抑制劑正在蘇醒。那么，是什么使得一個(gè)已經(jīng)被冷落多年的老靶點(diǎn)，老樹(shù)發(fā)新芽？

       新機制、新技術(shù)的“救贖”

       答案在于新技術(shù)、新機制的“救贖”。

       CTLA-4抑制劑的機制頗為復雜，即便如今，科學(xué)家對CTLA-4抑制劑的機制也并未完全洞察清楚。

       目前，針對CTLA-4抑制劑機制主要有兩種不同的學(xué)說(shuō)。

       一種學(xué)說(shuō)是“條件性激活派”。該學(xué)說(shuō)強調，CD28可以激活T細胞，而CTLA-4會(huì )與CD28競爭并阻斷T細胞激活，導致T細胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制劑則可以通過(guò)阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應T細胞，以對抗腫瘤。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CTLA-4抑制劑可以松開(kāi)免疫系統的剎車(chē)，Y藥的開(kāi)發(fā)便是根據這一理論。

       另一種學(xué)說(shuō)是“Treg派”。該學(xué)說(shuō)認為，CTLA-4抑制劑是通過(guò)抗體Fc受體介導的ADCC及ADCP效應，清除高表達CTLA-4的腫瘤局部Treg，解除Treg的免疫抑制效應，以達到對抗腫瘤的效果。

       Treg細胞是一種抑制免疫功能的細胞，當T細胞與感染之間的戰爭結束后，Treg細胞就會(huì )發(fā)出攻擊停止信號，從而抑制免疫效應。

       在這一理論支撐下，新機制的CTLA-4抑制劑也處于研發(fā)中。比如，百時(shí)美施貴寶新開(kāi)發(fā)的第二代CTLA-4抑制劑BMS-986218，便是在Y藥的基礎上進(jìn)行改造，通過(guò)Fc修飾來(lái)增強ADCC功能消除Treg。

       昂科免疫的ONC-392同樣是“Treg派”代表，其是一個(gè)酸性敏感型CTLA-4抑制劑。在正常組織、器官境的PH下，其能夠和CTLA-4發(fā)生強烈的相互作用。

       當PH值小于6，也就是處于腫瘤的酸性微環(huán)境中時(shí)，ONC-392則會(huì )迅速與CTLA-4分子分離，使CTLA-4避免被抗體誘導的溶酶體降解。通過(guò)這種方式，CTLA-4便不會(huì )被溶酶體降解，從而降低了CTLA-4抑制劑的毒 性。

       可以看到，通過(guò)新機制研發(fā)的CTLA-4抑制劑，正在試圖突破CTLA-4的安全性桎梏。

       除了新學(xué)說(shuō)的出現，新技術(shù)的出現也在推動(dòng)著(zhù)CTLA-4抑制劑的發(fā)展。

       比如百時(shí)美施貴寶研發(fā)的CTLA-4抑制劑BMS-986249。這一藥物結合了CytomX公司的probody（前抗體）技術(shù)，在單抗上連接了一個(gè)掩蔽肽。改造后，BMS-986249在酸性環(huán)境下具有較強的結合活性，而在中性環(huán)境中其結合能力很大幅度降低。通過(guò)這種方式，BMS-986249得以有較好的安全性。

       正是在新技術(shù)、新機制的雙重推動(dòng)下，此前遇冷的CTLA-4抑制劑，獲得了新生的機會(huì )。

       向死而生的創(chuàng )新藥

       對于CTLA-4抑制劑來(lái)說(shuō)，這一出“復活記”還未到終章。

       如今CTLA-4抑制劑熱度回升不假，但是在CTLA-4抑制劑作用機制尚未被徹底洞悉之前，無(wú)論是哪一條路，均存在著(zhù)失敗的風(fēng)險。

       這才符合創(chuàng )新藥研發(fā)的規律。事實(shí)上，百時(shí)美施貴寶在2022年年報中，砍掉了處于臨床2期的CTLA-4藥物BMS986218。

       大藥企的一舉一動(dòng)向來(lái)是行業(yè)的風(fēng)向標，尤其是在CTLA-4抑制劑領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶更是當之無(wú)愧的領(lǐng)頭羊。如今領(lǐng)頭羊放棄一款處于臨床二期的CTLA-4抑制劑，背后蘊藏的風(fēng)險不可忽略。

       CTLA-4能否真正活過(guò)來(lái)，還需要更多的臨床數據來(lái)給出答案。

       但不管怎么說(shuō)，CTLA-4已經(jīng)重新站上舞臺，藥企們對于CTLA-4抑制劑的探索仍在繼續。國內方面，天演藥業(yè)、信達生物、和鉑醫藥等均在研發(fā)第二代CTLA-4抑制劑。只要有人還在探索，CTLA-4重現昔日高光的機會(huì )，也就仍然存在。

       復盤(pán)CTLA-4抑制劑的經(jīng)歷，你會(huì )發(fā)現，這并不令人陌生。創(chuàng )新藥研發(fā)史上，最不缺的就是跌宕起伏的藥物研發(fā)故事，在失敗和成功的邊緣上打轉的靶點(diǎn)比比皆是。

       起伏之中，總有人在堅守，投入精力、財力，持續進(jìn)行藥物的優(yōu)化設計，驗證靶點(diǎn)的可行性，這才有了藥物的最終成功。

       這個(gè)過(guò)程，充滿(mǎn)了挫折、不確定性和質(zhì)疑。有時(shí)候希望越大失望越大，有時(shí)候柳暗花明又一村。

       然而，種種挑戰與風(fēng)險，不會(huì )改變人類(lèi)健康和可持續性方面的持續需求。

       創(chuàng )新藥的發(fā)展，從來(lái)都是螺旋上升的；生物科技的前景，也從未如此光明。隨著(zhù)新技術(shù)、新機制的出現，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。

       只要那些敢于直面研發(fā)領(lǐng)域出現的各種問(wèn)題，變挑戰為機遇的奮斗者仍在堅持，那么希望就在。