介紹

       藥物遞送系統是指將藥物輸送到靶部位發(fā)揮作用，而不會(huì )對正常細胞產(chǎn)生毒副作用。其目的是降低毒副作用，增強穩定性，提高生物利用度，減少降解，維持穩定有效的血藥濃度。構建藥物遞送系統有兩種策略:一種是利用遞送載體提高藥物的穩定性，另一種是通過(guò)共價(jià)修飾藥物來(lái)暫時(shí)抑制藥物活性的前藥策略（prodrug）。前藥策略可以避免遞送載體引起的免疫原性和毒 性等安全性問(wèn)題，減輕患者對遞送載體的代謝負擔，因此具有廣泛的應用。

       多肽藥物復合物(PDCs)是靶向藥物遞送系統中的一種新興前藥策略，它由多肽、連接子和藥物三部分組成，其作用機制因多肽和連接子的種類(lèi)各異而不同——首先，多肽通過(guò)識別細胞表面的特異性受體進(jìn)入細胞，接著(zhù)連接子在一定刺激下裂解，釋放藥物并發(fā)揮治療作用。這種前藥策略可以潛在地提高藥物的靶向性，減少對其他細胞的毒副作用。

       與構建策略相似的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）相比，PDC具有獨特的優(yōu)勢：(1)多肽分子尺寸小，載藥量高，更容易穿透腫瘤間質(zhì)，進(jìn)入腫瘤細胞。(2)多肽是高度可生物降解的，不會(huì )在體內引發(fā)任何免疫原性反應。(3)部分靶向肽可以通過(guò)改變藥物的細胞進(jìn)入機制，消除腫瘤細胞的耐藥，實(shí)現對耐藥腫瘤的有效殺傷。(4) PDC的短肽特性使其結構更加靈活，更容易修飾和偶聯(lián)，可以與化學(xué)、蛋白質(zhì)、肽類(lèi)藥物等多種藥物偶聯(lián)，制備靶向藥物，顯著(zhù)降低脫靶毒 性。(5)肽片段生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于規模化。因此，PDC在開(kāi)發(fā)靶向給藥體系方面具有很大潛力。

       這篇文章主要介紹多肽的種類(lèi)和機制，連接子的分類(lèi)及裂解機制，以及用于構建PDCs的不同藥物，并對PDC的臨床發(fā)展現狀進(jìn)行總結。此外對PDC在臨床應用中可能存在的障礙和挑戰進(jìn)行預測和展望。

       多肽的種類(lèi)和機制

       多肽是PDC的重要組成部分，多肽可以根據其功能分為細胞穿透肽(CPPs)、細胞靶向肽(CPTs)、自組裝肽(SAPs)和反應肽。細胞穿透肽(CPPs)是指小的，短的分子肽，可以進(jìn)入細胞而不破壞其膜的完整性，通常由5-30個(gè)氨基酸組成。CPPs含有豐富的堿性氨基酸，如精氨酸和賴(lài)氨酸，其在生理環(huán)境下帶正電荷。近年來(lái)，CPPs已廣泛應用于給藥系統，CPP穿透細胞膜的機制可分為兩類(lèi):內吞作用和直接易位。

       表1：應用于給藥系統中的CPPs

       細胞靶向肽(CPTs)被定義為與細胞或組織特異性結合的多肽。一般有兩類(lèi)靶向給藥體系:被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。被動(dòng)靶向是指藥物由于給藥系統本身的性質(zhì)(大小、形狀、電荷等)或靶組織的特點(diǎn)(血管發(fā)育不良、淋巴組織回流不足等)，隨血液循環(huán)在病灶組織中被動(dòng)積累。主動(dòng)靶向是通過(guò)識別靶組織中特異性表達的受體或蛋白質(zhì)，并通過(guò)受體-配體相互作用將藥物主動(dòng)遞送到病灶組織來(lái)實(shí)現的。大多CPTs是通過(guò)主動(dòng)靶向來(lái)實(shí)現遞藥機制的。

       表2：應用于給藥系統中的CPTs

       自組裝肽(SAPs)是指在沒(méi)有外部刺激的情況下，通過(guò)非共價(jià)相互作用(包括范德華力、靜電相互作用、氫鍵和堆疊相互作用)，從復雜混合物中選擇性地自發(fā)形成一個(gè)或多個(gè)有序結構的肽。氨基酸作為多肽的基本組成單元，其類(lèi)型和排列方式是自組裝多肽組裝能力的基礎。此外，設計自組裝多肽的重點(diǎn)是利用多種分子間相互作用，包括氫鍵、靜電相互作用、π-π疊加、范德華力、金屬配體絡(luò )合物和熵。具有自組裝能力的多肽傾向于兩親性、芳香性、電荷分散性和不同的對稱(chēng)電荷交替排列。與普通多肽相比，SAPs的主要優(yōu)點(diǎn)是生物相容性、生物降解性和多功能性。

       反應肽是指對外界刺激作出反應而發(fā)生結構變化的肽。這種變化發(fā)生在結構水平，與自組裝肽的自組裝行為不同，反應性肽需要外部環(huán)境刺激才能發(fā)生結構變化。通常，外部環(huán)境刺激包括溫度、pH值、酶等。一般來(lái)說(shuō)，當組織或器官發(fā)生病變時(shí)，所涉及的生理環(huán)境也會(huì )發(fā)生變化。以腫瘤為例，由于腫瘤細胞過(guò)度增殖，血管結構發(fā)育不完全，腫瘤組織通常處于缺氧環(huán)境，導致其代謝過(guò)程發(fā)生變化。相對于正常組織的有氧代謝，腫瘤組織的代謝更依賴(lài)于糖酵解，其代謝產(chǎn)物乳酸和呼吸作用產(chǎn)生的CO2共同引起腫瘤微環(huán)境的酸化。腫瘤微環(huán)境的弱酸性性質(zhì)也成為靶向腫瘤的一種新方法。近年來(lái)，基于反應肽的PDCs的構建引起了許多研究者的興趣。

       連接子的分類(lèi)

       連接子作為藥物與多肽之間的連接橋梁，決定了PDCs在體內的循環(huán)時(shí)間和穩定性。理想的連接子應在循環(huán)中保持穩定，避免藥物過(guò)早釋放，同時(shí)能夠在藥物到達病灶組織后迅速有效地釋放藥物，同時(shí)該連接子不應影響多肽對其受體的親和力和藥物活性。

       連接子的疏水性不能太強，以防止PDCs因疏水性而聚集，導致體內穩定性差，藥效降低，同時(shí)具有較強的全身毒 性和免疫副作用。根據連接子的釋藥機制，連接子主要分為不可裂解連接子和可裂解連接子，可裂解連接子可分為pH敏感型連接子、氧化還原敏感型連接子和酶敏感型連接子。

       表3：連接子的結構和分類(lèi)

       構建PDCs的藥物

       PDCs的有效載荷是具有細胞毒 性或治療作用的藥物，這些藥物大多存在水溶性低、選擇性差、半衰期短、穩定性差等缺點(diǎn)，限制其臨床應用。使用PDCs策略遞送的藥物需要有可行的附著(zhù)位點(diǎn)，并在結合時(shí)無(wú)藥理活性，當在病灶組織釋放后發(fā)揮治療作用，作用機制明確，藥理活性強。與多肽偶聯(lián)后，可提高藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的選擇性，延長(cháng)在體內循環(huán)時(shí)間，優(yōu)化生物利用度，防止藥物對其他組織的副作用和毒 性。用于PDC構建的藥物可分為化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥物和多肽藥物。化學(xué)藥物包括阿霉素、紫杉醇、喜樹(shù)堿、甲氨蝶呤、順鉑等，蛋白質(zhì)類(lèi)藥物包括干擾素、腫瘤壞死因子，其可以通過(guò)誘導細胞凋亡和抑制細胞內蛋白質(zhì)合成來(lái)達到有效的抗腫瘤治療效果。然而，蛋白質(zhì)類(lèi)藥物存在體內穩定性差、缺乏靶向性、生物利用度低等缺點(diǎn)。因此，由多肽與蛋白質(zhì)藥物結合而成的PDC成為解決這一問(wèn)題的新思路。肽類(lèi)藥物是近年來(lái)新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

       多肽藥物與傳統的化學(xué)藥物和蛋白質(zhì)藥物相比，具有明顯的優(yōu)勢:(1)多肽藥物一般具有較高的活性；(2)與蛋白質(zhì)類(lèi)藥物相比，多肽類(lèi)藥物分子量較小，易于人工合成，便于結構修飾；(3)多肽藥物的合成效率高，隨著(zhù)近年來(lái)技術(shù)的進(jìn)步，多肽固相合成簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，易于控制；(4)副作用少。大多數肽類(lèi)藥物與人體序列同源性高，分子量小，無(wú)免疫原性，不會(huì )引起免疫反應。然而多肽藥物的缺點(diǎn)也很明顯。與化學(xué)藥物和蛋白質(zhì)藥物不同，多肽藥物理化性質(zhì)不穩定，易氧化水解，容易結塊。此外，肽類(lèi)藥物的半衰期較短，且清除率較快，不易滲透細胞膜。

       治療不同疾病的PDCs

       PDC類(lèi)藥物可應用于炎癥的治療，例如萘普生Naproxen是一種非甾體抗炎藥，可以通過(guò)抑制前列腺素合成來(lái)發(fā)揮抗炎作用。然而由于缺乏選擇性，存在胃腸道不良反應。為了提高萘普生的選擇性，Moreira等人構建了萘普生-脫氫二肽復合物，并發(fā)現它們很容易形成納米結構的纖維超分子水凝膠，這可能是治療炎癥的極 佳策略。

       此外，PDC藥物廣泛用于細菌感染性疾病。有效和安全的治療細菌感染是現代醫學(xué)面臨的重大挑戰。這在很大程度上是由于目前的抗菌藥物在宿主毒 性、有效給藥和增加抗菌耐藥性方面的局限性。為了解決這些問(wèn)題，Brankiewicz等將氟康唑fluconazole與細胞穿透肽CPT共價(jià)連接形成PDC，與游離氟康唑相比，PDC表現出更高的念珠菌殺滅效果。

       此外，PDCs還可應用于治療藥物（如鎮痛、瘧疾和糖尿病）的遞送系統，。只要藥物滿(mǎn)足PDC構建的要求，相信未來(lái)通過(guò)這種前藥策略可以實(shí)現更多疾病的治療。

       PDCs藥物的臨床應用前景

       雖然PDC具有很大的應用前景，但目前PDC領(lǐng)域仍處于發(fā)展低谷。到目前為止，全球只有兩種PDC藥物獲批上市:一種是由諾華子公司開(kāi)發(fā)的Lutathera，于2018年1月獲FDA批準上市，用于治療生長(cháng)抑素抑制劑受體陽(yáng)性的胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌腫瘤。另一種是Oncopeptipes開(kāi)發(fā)的Pepaxto (Melflufen)，于2020年2月被FDA批準加速上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       除了批準上市的兩種藥物外，表4列出了目前正在進(jìn)行臨床試驗的PDC藥物。ANG1005是AngioChem開(kāi)發(fā)的PDC藥物，已進(jìn)入III期臨床試驗。

       表4：正在進(jìn)行臨床試驗的PDC藥物

       總結與展望

       PDC藥物首先通過(guò)多肽靶向遞送到特定位點(diǎn)(主動(dòng)或被動(dòng)靶向)，然后通過(guò)細胞穿透肽的膜穿透或受體介導的跨膜作用將PDC有效遞送到細胞中，最后在環(huán)境刺激或酶作用下通過(guò)特定的鏈斷裂接釋放有效載荷，發(fā)揮藥物作用。

       從市場(chǎng)上PDC藥物的數量來(lái)看，盡管PDC具有許多獨特的優(yōu)勢，但在臨床轉化的道路上仍然存在許多挑戰和障礙。首先從安全性考慮，從天然氨基酸中提取的多肽以水溶性的形式存在是完全可生物降解的，通常是生物相容性的，沒(méi)有不良反應。然而目前尚不清楚多肽與藥物偶聯(lián)后，其生物相容性和生物降解性能否被保留。

       其次從穩定性考慮，多肽具有較短的生物半衰期，導致PDCs在體內的分布和循環(huán)時(shí)間受到限制，藥物在多肽降解之前進(jìn)入病灶組織細胞的時(shí)間有限。雖然有許多方法可以延長(cháng)多肽的生物半衰期，但PDC藥物體積小，易于被腎 臟清除。因此建議將PDC的前藥策略與載體材料應用相結合，形成尺寸合適、穩定性較高的給藥體系。

       第三從有效性考慮，PDCs中的連接子需要特定的環(huán)境(溫度、pH、氧化還原、酶等)才能斷開(kāi)并釋放藥物，有時(shí)藥物不能作為原型藥物釋放，甚至不能釋放。此外，也沒(méi)有辦法確定藥物在靶細胞中的釋放速率和效率。因此，需要用合適的方法來(lái)證明PDC藥物的療效。

       最后從給藥方式來(lái)看，由于胃腸道蛋白酶的存在，與蛋白質(zhì)類(lèi)藥物類(lèi)似，PDC藥物目前不能口服，只能采用侵入性注射給藥，限制了其臨床應用。為了解決這一局限性，建議設計口服大分子藥物的給藥系統，并采用適當的載體或結構修飾，以防止胃腸道系統中酶的降解，并保證PDC吸收到血液中。

       高效PDCs的開(kāi)發(fā)需要多功能多肽的設計和合成，我們相信隨著(zhù)多肽篩選技術(shù)和合成技術(shù)的進(jìn)步和成熟，未來(lái)將會(huì )探索出更多的多功能肽，基于PDCs的智能納米藥物給藥策略也將在未來(lái)廣泛應用于臨床。

       參考文獻

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