炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一種慢性、免疫系統介導的消化道炎癥性疾病，常見(jiàn)癥狀是腸道炎癥、組織損傷、腹痛等。IBD包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。潰瘍性結腸炎的特征是大腸（結腸）和直腸中的連續炎癥，只有腸壁的最內層受到影響；克羅恩病特征是慢性炎癥過(guò)程，可能影響消化道從口腔到肛門(mén)的任何部分，延伸穿過(guò)一層或多層腸壁。

       圖1. IBD的分類(lèi)

       IBD具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)，曾被稱(chēng)為“不死的癌癥”，患者需長(cháng)期用藥和定期復診。但是由于大部分患者對于IBD的了解較少，疾病早期出現的長(cháng)時(shí)間腹瀉、腹痛、便血等癥狀常常被忽視，使就診和確診的時(shí)間延長(cháng)、直接影響疾病進(jìn)展。

       我國IBD發(fā)病率逐年上升

       2025年患者可能達150萬(wàn)人

       IBD最早發(fā)現于西方國家，二十世紀下半葉發(fā)病率迅速上升，近20年來(lái)西方發(fā)達國家IBD發(fā)病率和患病率開(kāi)始趨于平穩，目前處于一個(gè)平臺期。發(fā)展中地區近年的發(fā)病率和患病率卻呈明顯增長(cháng)趨勢，以南美和東亞尤為明顯。

       當疾病的發(fā)病率超過(guò)死亡率（即新診斷的患者多于死亡患者）時(shí)，患病率就會(huì )穩步上升——這種現象稱(chēng)為“復合患病率”。盡管IBD可發(fā)生于任何年齡的個(gè)體，但常見(jiàn)于青少年和年輕人（18-35歲）。因為其同時(shí)具有常見(jiàn)于年輕人群和不能治愈但致死率低的特點(diǎn)，IBD的“復合患病率”現象明顯。近年來(lái)中國 IBD 患者人數呈現不斷上升趨勢，以潰瘍性結腸病為例，2014 至 2018 年期間CD 患者人數的年復合增長(cháng)率為 15.2%，患病人數由 6.8 萬(wàn)增長(cháng)至 12.0 萬(wàn)。

       圖2. IBD發(fā)病率、患病率和死亡率

       IBD的新型治療方案不斷更新

       雖然目前沒(méi)有治愈IBD的手段，但是通過(guò)藥物治療可以有效地控制病情。目前，5-氨基水楊酸（5-ASA）作為一線(xiàn)用藥用于治療輕中度IBD。 對于5-ASA無(wú)效的患者和疾病較嚴重的患者，可以選擇使用糖皮質(zhì)激素。后線(xiàn)的治療選擇還包括免疫抑制劑和生物制劑（如抗腫瘤壞死因子）或手術(shù)。

       圖3. IBD治療策略的選擇

       在過(guò)去的20年中，IBD的治療領(lǐng)域取得了許多進(jìn)展，其中抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）藥物最早獲批用于治療中重度IBD的生物制劑，已成為中重度UC和CD治療的基石，減少了手術(shù)干預的需求。隨后，各種免疫調節療法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如TNF抗體藥物（如英夫利昔單抗、阿達木單抗、培塞利珠單抗）、白細胞介素(IL)抑制劑（如烏司奴單抗）、整合素受體拮抗劑（維得利珠單抗、那他珠單抗、Etrolizumab、Ontamalimab）、JAK抑制劑（Tofacitinib、Filgotinib、Upadacitinib)和S1P受體調節劑（Ozanimod、Etrasimod）。

       圖4. 免疫調節藥物在炎癥性腸病中的作用機制

       目前生物制劑是國內IBD藥物市場(chǎng)的主流產(chǎn)品，獲批上市的生物制劑大類(lèi)有四種：英夫利西單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗，其中阿達木單抗和烏司奴單抗在中國尚未獲批UC適應癥。

       臨床階段的國產(chǎn)新藥

       目前在處于臨床研究狀態(tài)的國產(chǎn)IBD新藥可大致分為4個(gè)種類(lèi)：生物制劑、小分子、干細胞和中藥。

生物制劑

       1 抗白介素單克隆抗體

       在IBD發(fā)病過(guò)程中，樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞等在腸道微生物的刺激下產(chǎn)生過(guò)多的白細胞介素，激活固有免疫細胞，引發(fā)腸道的固有免疫反應，誘發(fā)IBD的早期炎癥反應。其中，IL-23促進(jìn)Th17細胞擴增，Th17細胞分泌的IL-17、IL-22等多種細胞因子和趨化因子引起的炎癥反應；IL12促進(jìn)幼稚T細胞沿著(zhù)Th1通路分化， Th1通路的激活最終導致IFNγ和TNF-α的釋放。

       IBI112（重組抗白介素23p19亞基抗體注射液）是由信達生物自主研發(fā)的一種單克隆抗體，特異性結合IL-23p19亞基。IBI112是選擇性靶向IL-23的p19亞基而不靶向p40亞基的單克隆抗體，因此在不影響IL-12介導的病原防御和腫瘤免疫監視作用的前提下，可通過(guò)抑制IL-23/Th17通路來(lái)治療自身免疫疾病。目前，評估IBI112在中重度潰瘍性結腸炎患者中的療效與安全性的II期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       AK101注射液是康方自主研發(fā)國內用于治療銀屑病、潰瘍性結腸炎和其他自身免疫性疾病的抗IL12/IL23p40單克隆抗體新藥，AK101通過(guò)阻斷細胞因子IL-12和IL-23的生物學(xué)活性以達到治療作用。AK101目前處于Ib/II期臨床階段。

       QX004N是荃信生物開(kāi)發(fā)的一款重組人源化抗IL-23單克隆抗體，QX004N通過(guò)特異性靶向IL-23p19亞基選擇性阻斷體內免疫炎性介質(zhì)IL-23的過(guò)度信號傳導，從而達到改善相關(guān)疾病的目的。目前，QX004N注射液正在國內開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗。

       3.1.2 活菌類(lèi)藥物

       SK08活菌散是廣州知易生物采用新菌種Bacteroides fragilis（脆弱擬桿菌）開(kāi)發(fā)的活菌藥物，適應癥為腸易激綜合征（IBS）和潰瘍性結腸炎（UC）。一項在中國健康志愿者中開(kāi)展的單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照I期臨床研究正在進(jìn)行中。

小分子

       3.2.1 JAK抑制劑

       JAK家族介導的信號通路如JAK-STAT通路、MAPK通路和PI3k-AKT通路等，與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過(guò)程有關(guān)，自身免疫疾病與JAK介導的信號通路息息相關(guān)，JAK抑制劑在IBD治療上的效果已從臨床實(shí)踐中獲得證實(shí)。

       SHR0302是恒瑞醫藥子公司瑞石生物在研的高選擇性JAK1抑制劑，用于治療潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病。此前，SHR0302片用于治療潰瘍性結腸炎的全球II期臨床研究AMBER2（NCT03675477）獲得成功，達到試驗主要及關(guān)鍵次要終點(diǎn)。目前，一項在中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎受試者中評價(jià)SHR0302誘導期、維持期的有效性和長(cháng)期安全性的3期臨床研究正在進(jìn)行中。

       LNK01003是由凌科藥業(yè)自主研發(fā)的一款具有腸道限制性的口服小分子JAK抑制劑，擬用以治療潰瘍性腸炎等相關(guān)疾病，LNK01003在健康人試驗中顯示具有良好安全性。一項評價(jià)LNK01003在活動(dòng)性潰瘍性結腸炎患者中的療效和安全性的II期臨床研究正在進(jìn)行中。

       VC005是由江蘇威凱爾自主研發(fā)的新型、高效、高選擇性JAK1抑制劑。VC005選擇性抑制JAK1，抑制免疫細胞介導的細胞毒 性和免疫應答，且對JAK2、JAK3抑制活性較弱。一項評價(jià) VC005 片在健康受試者中隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的多劑量、多次給藥的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)Ⅰ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       ZL-82 是成都賾靈生物開(kāi)發(fā)的JAK3的高選擇性共價(jià)不可逆抑制劑，擬定用于潰瘍性結腸炎患者的治療。ZL-82的臨床前評價(jià)數據提示本藥物具有高效、低毒的特征，符合當前潰瘍性結腸炎治療的臨床需求。目前官網(wǎng)顯示該管線(xiàn)處于臨床I期開(kāi)發(fā)階段。

       此外，杭州邦順制藥開(kāi)發(fā)的OB756、迪哲（江蘇）醫藥開(kāi)發(fā)的AZD4205以及上海復旦張江生物醫藥開(kāi)發(fā)的FZJ-003均已獲得CDE的在IBD適應癥上臨床默示許可。

       3.2.2 TYK2抑制劑

       TYK2是JAK家族的一員，它選擇性地參與促炎細胞因子如IL-23、IL-12和I型IFN信號的傳遞，因此選擇性抑制TYK2可能避免與JAK家族其他亞型相關(guān)的副作用（如血栓）。

       HS-10360片是豪森開(kāi)發(fā)的一款小分子TYK2抑制劑，目前，在健康受試者中評價(jià)HS-10360的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的I期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       ICP-488是一種強效的高選擇性TYK2變構抑制劑，已獲得在IBD適應癥上臨床默示許可。

       3.2.3 S1P1激動(dòng)劑

       S1P1在調節T細胞遷移中起核心作用，S1P受體調節劑將淋巴細胞隔離到外周淋巴器官并遠離其慢性炎癥部位，S1P1已被臨床驗證為有效的治療靶點(diǎn)。

       CBP-307是康乃德生物開(kāi)發(fā)的新一代口服1-磷酸鞘氨醇受體1（S1P1）小分子調節劑。在一項針對中重度潰瘍性結腸炎患者的全球2期臨床研究中，每日一次0.2 mg CBP-307的總體耐受性良好。在服藥完成后，接受0.2 mg CBP-307的個(gè)體中淋巴細胞計數也出現降低。這些誘導期臨床研究頂線(xiàn)數據表明CBP-307有潛力為中重度UC患者提供治療獲益。目前，針對CBP-307的臨床II期試驗仍在進(jìn)行中。

       TT-01688是藥捷安康開(kāi)發(fā)的S1P1受體調節劑，臨床前數據及I期臨床研究中的部分數據已證明TT-01688對S1P1靶點(diǎn)的高度選擇性及出色的機制相關(guān)的PK/PD特征。目前，一項評價(jià)TT-01688在健康受試者和中重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的隨機、雙盲、平行的Ib期臨床研究正在進(jìn)行中。

       3.2.4 其他小分子藥物

       Hemay005是贛州和美藥業(yè)開(kāi)發(fā)的小分子選擇性PDE4抑制劑。PDE抑制劑是一類(lèi)作用于靶細胞中特定PDE的藥物，可通過(guò)升高細胞內cAMP和/或cGMP水平激活蛋白激酶A/G，促進(jìn)下游效應蛋白磷酸化，在不同炎癥相關(guān)疾病中療效顯著(zhù)。目前評估Hemay005用于中度至重度潰瘍性結腸炎的有效性的一項臨床II期研究正在進(jìn)行中。

       MY009212A是上海美悅自主研發(fā)的一款血管非炎性蛋白-1（Vanin-1或VNN1）抑制劑，是全球進(jìn)入臨床試驗的VNN1抑制劑。血管非炎癥蛋白-1（VNN1）在體內催化泛酸巰基乙胺，合成輔酶A，參與脂肪酸合成、氧化以及能量代謝。抑制VNN1使巰乙胺缺乏，導致γ-GCS活性增強，后者導致組織中內源性GSH儲備升高，從而可抵御組織炎癥等。目前，MY009212A在IBD上的開(kāi)發(fā)處于臨床I期階段。

       RS1805是恒瑞醫藥子公司瑞石生物醫藥開(kāi)發(fā)的RORγt抑制劑，RORγt 在驅動(dòng) T 輔助細胞 17 (Th17) 分化和白細胞介素 17 (IL-17) 表達中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，與許多自身免疫性疾病相關(guān)。目前，評價(jià)RS1805片在健康成年受試者和活動(dòng)性潰瘍性結腸炎受試者中的I期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       JMKX000189是濟民可信開(kāi)發(fā)的一款小分子化藥，適應癥為潰瘍性結腸炎和系統性紅斑狼瘡，目前靶點(diǎn)尚未披露。一項評價(jià)JMKX000189片在健康受試者中隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的單、多劑給藥的I期臨床研究正在進(jìn)行中。

       WXSH0176是辰欣藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款小分子化藥，適應癥為炎癥性腸病，目前靶點(diǎn)尚未披露。WXSH0176片在健康成人受試者中單次和多次給藥的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征的Ⅰ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

間充質(zhì)干細胞

       間充質(zhì)干細胞是一種多功能干細胞，具有干細胞的所有共性，可從骨髓、脂肪、臍帶等多種組織中提取，能分泌各種細胞因子，調節免疫功能，促進(jìn)組織的修復與再生。干細胞具有歸巢、分化、免疫調節作用，為其治療潰瘍性結腸炎提供了可能。目前，青島奧克生物、江蘇拓弘康恒醫藥和江蘇得康生物科技開(kāi)發(fā)的治療IBD的間充質(zhì)干細胞分別處于臨床I期、臨床II期、臨床I/II期開(kāi)發(fā)階段。

中藥

       以中醫的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，IBD的病位在腸，病性在血分，病機為本虛標實(shí)。脾腎虧虛為本，濕熱瘀積為標。也就是說(shuō)由于脾虛氣血化源不足，防御功能減弱，濕熱之邪乘虛而入，傷及腸絡(luò )，形成腸黏膜潰瘍，遂成此病。寒熱錯雜、濕熱瘀阻是輕中度活動(dòng)期UC的主要證候 。目前，揚子江藥業(yè)開(kāi)發(fā)的清腸溫中片和浙江京新藥業(yè)開(kāi)發(fā)的康復新腸溶膠囊都已經(jīng)進(jìn)入臨床評估階段。

       小         結

       ?IBD是一種慢性、免疫系統介導的消化道炎癥性疾病，具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性的特點(diǎn)；

       ?發(fā)展中國家的IBD發(fā)病率近年有上升趨勢，IBD的“復合患病率”將使未來(lái)幾年國內患病人數進(jìn)一步提升；

       ?目前IBD的治療方案以生物制劑為主流，以免疫調節為機理的新藥研發(fā)不斷取得進(jìn)展；

       ?國內開(kāi)發(fā)的IBD藥物主要分為生物制劑、小分子、干細胞和中藥四種，處于臨床研究狀態(tài)的國產(chǎn)IBD新藥仍以小分子為主；

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