近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的注射用德曲妥珠單抗（Enhertu）在中國獲批上市。中國首 款ADC新藥CMG901（康諾亞生物、樂(lè )普生物）以超11億美元總金額授權給阿斯利康（AstraZeneca）。

       一時(shí)迎來(lái)業(yè)界歡呼：2023最熱創(chuàng )新藥屬于A(yíng)DC。

       抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是通過(guò)特定的接頭連接抗體和小分子細胞毒 藥物而形成的復合物，其主要成分包括抗體、接頭和小分子細胞毒 藥物。

       抗體分子主要起到靶向遞送的作用，小分子藥物發(fā)揮藥效作用（一些抗體也具有抗腫瘤藥效學(xué)作用）。抗體-藥物偶聯(lián)物作為治療癌癥的靶向療法，與化學(xué)療法的不同在于A(yíng)DC旨在靶向并殺死腫瘤細胞，同時(shí)保留健康細胞。

       與其他化療藥物相比，ADC藥物通過(guò)抗原抗體的特異性結合，大大提高了給藥的特異性。抗體與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結合，誘導內吞作用，使抗體和附著(zhù)在其上的細胞毒 性小分子進(jìn)入細胞，然后進(jìn)行溶酶體降解。小分子藥物釋放到細胞內，通過(guò)DNA插入或抑制微管合成誘導細胞凋亡。

       已獲批的ADC藥物的靶抗原通常是癌細胞中過(guò)表達的特異性蛋白，包括實(shí)體瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。

       ADC的概念提出至今已有100多年的歷史，但市場(chǎng)上的品種仍然很少，而且大部分在研品種還處于早期階段。主要原因是ADC藥物開(kāi)發(fā)難度大，技術(shù)壁壘高。ADC藥物進(jìn)入體內后需要經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟才能發(fā)揮作用，每個(gè)步驟都有需要攻克的技術(shù)難點(diǎn)。

       截至2022年底，FDA已批準15種不同的ADC，包括被通常認為是免疫毒素的Lumoxiti(moxetumomab pasudotox-tdfk)，以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep?）。本文對最近五年上市的九款ADC藥物（不包括Blenrep?）進(jìn)行梳理介紹。

       01

       Mirvetuximab soravtansine(Elahere)

       圖片來(lái)源：Wikipedia（左），Drug.com（右）

       ●開(kāi)發(fā)商：ImmunoGen

       ●適應癥：鉑類(lèi)耐藥卵巢癌

       ●載荷藥物：soravtansine（DM4，亦稱(chēng)ravtansine）

       ●載荷藥物藥理：葉酸受體α

       ●靶標：FRα

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：二硫鍵

       ●FDA批準日期：2022年

       Mirvetuximab soravtansine由靶向葉酸受體α(FRα)的單克隆抗體(M9346A)構成，通過(guò)可裂解的二硫鍵，共價(jià)連接到基因毒 性化合物DM4（也稱(chēng)為soravtansine或ravtansine）。DM4以3.5:1.2的藥物/抗體比與抗體偶聯(lián)。

       Mirvetuximab soravtansine的抗體成分與FRα結合，FRα是一種在上皮腫瘤細胞表面過(guò)度表達的受體，具有卵巢癌、子宮內膜癌、三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌的特征。靶向結合形成后，mirvetuximab soravtansine被內化，DM4在細胞內釋放。DM4導致細胞周期停滯和細胞凋亡，并且還能夠擴散到鄰近細胞并誘導進(jìn)一步的細胞死亡。

       2022年11月，FDA加速批準mirvetuximab soravtansine-gynx用于治療既往接受過(guò)1-3種全身治療方案的FRα陽(yáng)性、鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者。

       02

       Tisotumab vedotin-tftv(Tivdak)

       ●開(kāi)發(fā)商：Seagen Inc

       ●適應癥：復發(fā)性或轉移性宮頸癌

       ●載荷藥物：MMAE(Monomethyl auristatin E)

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標：組織因子

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酶裂解

       ●載荷/抗體比率：4：1

       ●FDA批準日期：2021年

       Tisotumab vedotin是一種組織因子導向的抗體-藥物偶聯(lián)物，由抗組織因子(TF,tissue factor)人IgG1-kappa抗體偶聯(lián)至單甲基Monomethyl auristatin E(MMAE)，這種載荷是微管破壞劑。載荷與抗體之間的纈氨酸Valine-瓜氨酸Citrulline接頭可以通過(guò)蛋白酶裂解。每個(gè)單克隆抗體分子平均攜帶四個(gè)MMAE分子。

       Tisotumab vedotin是第一個(gè)通過(guò)與實(shí)體瘤上表達的組織因子結合起作用的組織因子導向的ADC。組織因子是一種跨膜糖蛋白，是體內凝血途徑的啟動(dòng)因子。組織因子是外源性凝血級聯(lián)反應的主要發(fā)起者，在腫瘤相關(guān)的血管生成、進(jìn)展和腫瘤存活轉移中起著(zhù)關(guān)鍵作用。它是癌癥的新靶點(diǎn)，因為它通常在實(shí)體瘤（包括宮頸癌）上過(guò)度表達，并且與不良的臨床結果相關(guān)。Tisotumab vedotin靶向表達組織因子的細胞，遞送MMAE以殺死癌細胞。

       2021年9月20日，FDA加速批準tisotumab vedotin-tftv用于治療化療期間或化療后疾病進(jìn)展的成人復發(fā)性或轉移性宮頸癌。這是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準用于該治療適應癥的抗體-藥物偶聯(lián)物。

       03

       Loncastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)

       ●開(kāi)發(fā)商：ADC Therapeutics

       ●適應癥：大B細胞淋巴瘤

       ●載荷藥物：SG3199（PBD二聚體）

       ●載荷藥物藥理：DNA烷基化修飾

       ●靶標：CD19

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酶裂解

       ●FDA批準日期：2021年

       人CD19抗原是免疫球蛋白超家族中的一種膜糖蛋白，在B細胞發(fā)育的各個(gè)階段表達。它在大多數B細胞來(lái)源的惡性腫瘤中被檢測到。此外，CD19具有快速的內化動(dòng)力學(xué)，不會(huì )進(jìn)入全身循環(huán)，使其成為治療B細胞惡性腫瘤的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)的有用治療靶點(diǎn)。

       Loncastuximab tesirine是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，靶向人類(lèi)CD19。它是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸-丙氨酸接頭與SG3199偶聯(lián)，SG3199是一種吡咯并苯并二氮卓(PBD,pyrrolobenzodiazepine)二聚體細胞毒素。單克隆IgG1 kappa抗體成分與位于B細胞表面的跨膜蛋白CD19結合。小分子成分SG3199充當烷化劑（alkylating agent）。與CD19結合后，loncastuximab tesirine內化到細胞中，隨后蛋白水解裂解釋放SG3199成分。SG3199與DNA小溝結合，形成細胞毒 性DNA鏈間交聯(lián)，導致B細胞死亡。

       04

       Sacituzumab govitecan(Trodelvy)

       ●開(kāi)發(fā)商：Immunomedics

       ●適應癥：既往接受過(guò)至少兩種治療的復發(fā)或難治性轉移性疾病患者，轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成年患者

       ●載荷藥物：SN-38/camptothecin

       ●載荷藥物藥理：TOP1抑制劑

       ●靶標：TROP2

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：7.6：1

       ●FDA批準日期：2020年

       Sacituzumab govitecan是一種抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)，靶向表達TROP-2的癌細胞，以誘導DNA損傷介導的細胞死亡。該偶聯(lián)物包含人源化抗TROP-2單克隆抗體（RS7-3G11，也稱(chēng)為RS7），通過(guò)可水解的CL2A接頭化學(xué)連接至細胞毒 性藥物SN-38。

       作用機制首先涉及RS7成分與TROP-2的結合，TROP-2在多種癌癥的細胞表面高度表達。RS7與TROP-2的結合導致結合抗體的快速內化，SN-38可能通過(guò)CL2A接頭的水解在細胞內釋放。SN-38是抗癌藥物伊立替康（irinotecan）的活性代謝物，主要通過(guò)抑制DNA拓撲異構酶I發(fā)揮作用，從而導致DNA損傷和最終細胞死亡。

       05

       Trastuzumab deruxtecan(Enhertu)

       ●開(kāi)發(fā)商：AstraZeneca/Daiichi Sankyo

       ●適應癥：患有不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，且已接受過(guò)兩種或兩種以上基于抗HER2方案的成年患者

       ●載荷藥物：DXd(deruxtecan)

       ●載荷藥物藥理：TOP1抑制劑

       ●靶標：HER2

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：8：1

       ●FDA批準日期：2019年

       Trastuzumab deruxtecan是一種人源化抗HER2(人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2)IgG1抗體，靶向由HER2基因突變引起的癌癥。該藥物的小分子部分deruxtecan(DXd)是一種拓撲異構酶I抑制劑。它通過(guò)肽接頭連接到抗體上。

       在Trastuzumab deruxtecan與惡性細胞上的HER2結合后，它被內化并通過(guò)溶酶體酶的作用發(fā)生接頭裂解。在通過(guò)裂解釋放后，DXd由于能夠穿過(guò)細胞膜，因此可以導致癌細胞中的靶向DNA損傷和細胞凋亡。

       06

       Enfortumab vedotin(Padcev)

       ●開(kāi)發(fā)商：Astellas/Seagen Genetics

       ●適應癥：已接受PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑療法的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成年患者

       ●載荷藥物：MMAE

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標：Nectin4

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：3.8：1

       ●FDA批準日期：2019年

       Enfortumab vedotin是一種抗體-藥物偶聯(lián)物。它包含一種針對Nectin-4的全人單克隆抗體，與化療微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E(MMAE)偶聯(lián)，通過(guò)蛋白酶可切割的接頭連接。

       Nectin-4是一種在尿路上皮癌中高度表達的細胞外粘附蛋白。Enfortumab vedotin與表達Nectin-4的細胞結合，生成的enfortumab-Nectin-4復合物被內化到細胞中。一旦進(jìn)入細胞，MMAE通過(guò)蛋白水解裂解從enfortumab vedotin中釋放出來(lái)，并繼續破壞細胞內的微管，阻止細胞周期并最終誘導細胞凋亡。

       07

       Polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)

       ●開(kāi)發(fā)商：Genentech/Roche

       ●適應癥：復發(fā)或難治性(R/R)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)

       ●載荷藥物：MMAE

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標：CD79

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類(lèi)型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：3.5：1

       ●FDA批準日期：2019年

       Polatuzumab vedotin由CD79b定向抗體，稱(chēng)為單甲基auristatin E(MMAE)的微管破壞劑，以及將這兩個(gè)組分結合在一起的可切割接頭組成。CD79是由CD79a和CD79b組成的異二聚體。負責信號轉導的CD79與B細胞受體(BCR)形成復合物，幾乎只在B細胞（包括惡性B細胞）上表達。CD79b作為一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)越來(lái)越受到關(guān)注，因為它在B細胞受體表達、運輸和功能（例如B細胞增殖和分化）中發(fā)揮重要作用。

       一旦抗體成分與CD79b結合，polatuzumab vedotin就會(huì )被內化，溶酶體蛋白酶會(huì )裂解接頭以在細胞中釋放MMAE。MMAE是一種破壞微管的抗有絲分裂劑，對惡性B細胞具有細胞毒 性作用。它與微管結合，通過(guò)干擾微管蛋白和微管蛋白聚合來(lái)抑制有絲分裂，并在分裂的B細胞中誘導細胞凋亡。

       08

       Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)

       ●開(kāi)發(fā)商：Astrazeneca

       ●適應癥：成人復發(fā)或難治性毛細胞白血病(HCL)

       ●載荷藥物：PE38

       ●靶標：CD22

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●FDA批準日期：2018年

       Moxetumomab pasudotox是一種針對CD22的ADC。與正常B細胞相比，CD22是一種B淋巴細胞限制性跨膜蛋白，在HCL(毛細胞白血病)細胞中具有高密度。與CD22結合后，Moxetumomab pasudotox被內化和加工，從而釋放毒素PE38。

       Moxetumomab pasudotox中包含的毒素是假單胞菌外毒素A(Pseudomonas exotoxin A,PE38)，這種毒素會(huì )抑制蛋白質(zhì)翻譯，從而導致高CD22表達的癌細胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)。

       09

       Inotuzumab ozogamicin（Besponsa）

       ●開(kāi)發(fā)商：Pfizer/Wyeth

       ●適應癥：復發(fā)或難治性CD22陽(yáng)性B細胞前體急性淋巴細胞白血病

       ●載荷藥物：ozogamicin/calichemicin

       ●載荷藥物藥理：DNA裂解

       ●靶標：CD22

       ●單克隆抗體：IgG4

       ●接頭類(lèi)型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：6：1

       ●FDA批準日期：2017年

       Inotuzumab ozogamicin由細胞毒 性抗生素N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide（N-乙酰-γ-加利車(chē)霉素二甲基酰肼）組成，通過(guò)4-(4-乙酰苯氧基)丁酸（乙酰丁酸）接頭連接到人源化單克隆IgG4抗體上。

       當抗體與B細胞表面的CD22受體結合時(shí)，該藥物對CD22+B細胞淋巴瘤產(chǎn)生有效的細胞毒 性作用。藥物-CD22復合物迅速內化到細胞中，形成隨后與溶酶體融合的核內體。然后N-乙酰基-γ-加利車(chē)霉素二甲基酰肼在細胞內釋放到酸性環(huán)境中。

       N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide是一種加利車(chē)霉素衍生物，由棘孢小單胞菌天然產(chǎn)生，未與抗體結合時(shí)對身體有毒。它通過(guò)以序列特異性方式結合DNA的小溝，并發(fā)生結構變化以產(chǎn)生雙自由基來(lái)介導細胞凋亡。它們從雙鏈DNA的磷酸二酯鍵中提取氫原子，導致DNA斷裂和細胞凋亡。