大分子、小分子藥物扎堆的年代，誰(shuí)是下一個(gè)藥企必爭之地？或是核素藥物。

       近日，隨著(zhù)遠大醫藥的全球創(chuàng )新放 射性核素偶聯(lián)藥物TLX101中國IND申請獲受理，核素藥物的熱度，再次被點(diǎn)燃。

       無(wú)獨有偶，“醫藥一哥”恒瑞也將注意力轉移到核藥上：镥[177Lu]氧奧曲肽注射液收到了臨床試驗批準，將于近期開(kāi)展臨床試驗。

       為什么是核素藥物？本文將從核藥、放 射性醫學(xué)的發(fā)展談起。

       輻射和放 射性的發(fā)現

       1895年11月8日，德國物理學(xué)家威廉•康拉德•倫琴（Wilhelm Conrad Roentgen）和以往一樣，使用克魯克斯管做著(zhù)陰極射線(xiàn)（即電子）方面的研究。

       當時(shí)，管子用黑紙覆蓋，房間里很暗，但他注意到房間對面的屏幕在發(fā)光，他用手擋住光束時(shí)，可以看到他手上的骨頭投射在屏幕上。

       直覺(jué)告訴他，這不是電子，而是一種新的射線(xiàn)。

       在接下來(lái)的幾周里，倫琴繼續對新射線(xiàn)進(jìn)行實(shí)驗。1895年12月28日，他在維爾茨堡的一個(gè)物理學(xué)會(huì )上作了題為《關(guān)于新射線(xiàn)的使用》的報告，他將這種新射線(xiàn)命名為X射線(xiàn)，在會(huì )上，倫琴展示了那張著(zhù)名的照片——他妻子手部在X射線(xiàn)曝光30分鐘的X射線(xiàn)照片。

       次年，X射線(xiàn)開(kāi)始運用于醫學(xué)領(lǐng)域，形成了放射診斷學(xué)的新學(xué)科，并奠定了醫學(xué)影像學(xué)基礎。

       1901年，倫琴因X射線(xiàn)方面的工作獲得了第一屆諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖1 左：倫琴(1845–1923)；右：倫琴妻子手部的X光片

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       在得知倫琴發(fā)現X射線(xiàn)后，法國物理學(xué)家貝克勒爾想起自己之前發(fā)現的一種“神秘的射線(xiàn)”。

       他發(fā)現，將含鈾元素的K2UO2(SO4)2H2O暴露在陽(yáng)光下，并將其放在用黑紙包裹的底片上可以使底片曝光。

       他最初認為太陽(yáng)的能量被鈾吸收，然后發(fā)射出X射線(xiàn)。當他將覆蓋鈾鹽的底片被放回了抽屜里，貝克勒爾預計，曝光會(huì )非常弱，但是恰恰相反，底片仍然產(chǎn)生很強的曝光。

       后來(lái)，經(jīng)過(guò)多次試驗，貝克勒爾確認，這種射線(xiàn)是鈾原子的特性，與X射線(xiàn)不同的是，它可以被磁場(chǎng)偏轉，因此，它必須由帶電粒子組成。

       貝克勒爾最終證明了天然放 射性的存在，并因此被授予1903年諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖2 貝克勒爾的底片因暴露在鈾鹽的輻射中而起霧的圖像

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       盡管貝克勒爾因放 射性獲得諾貝爾獎，但是，“放 射性”這一術(shù)語(yǔ)本身是由著(zhù)名的居里夫人（瑪麗•斯克洛多夫斯卡•居里）創(chuàng )造的。

       1897年，瑪麗正在為她的博士論文研究尋找一個(gè)主題。

       她被貝克勒爾的工作所吸引，決定利用她丈夫皮埃爾和他的兄弟雅 克建造的基于壓電效應的電子測量?jì)x，系統地研究鈾的“射線(xiàn)”。

       居里夫人發(fā)現，釷發(fā)出的射線(xiàn)與鈾相同，而且射線(xiàn)的強度不取決于化學(xué)成分，只取決于樣品中鈾或釷的含量。

       她得出結論，輻射并不取決于分子中原子的排列，而是與原子本身的內部有關(guān)。

       這是一個(gè)革命性的發(fā)現，完全改變了物理學(xué)的領(lǐng)域。

       除了鈾元素，瑪麗和她的丈夫皮埃爾陸續發(fā)現了多種放 射性元素，包括釷、釙和鐳。

       居里夫婦因其在放 射性方面的工作，于1903年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖3 居里夫婦在他們位于索邦大學(xué)的實(shí)驗室

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       人工放 射性的發(fā)現

       1934年，跟隨皮埃爾和瑪麗的腳步，他們的女兒伊雷娜和女婿弗雷德里克•約里奧•居里，通過(guò)用α粒子照射穩定的核素來(lái)創(chuàng )造放 射性元素。

       具體來(lái)說(shuō)，約里奧•居里夫婦用α粒子轟擊了一系列元素，包括H、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。

       在這些元素中，有三種產(chǎn)生了人工放 射性。

       用釙衰變產(chǎn)生的α粒子轟擊鋁（Z=13），產(chǎn)生了放 射性磷（Z=15）和一個(gè)中子。然后他們觀(guān)察到，這種磷衰變?yōu)楣瑁尫懦鲆粋€(gè)正電子。

       在與硼進(jìn)行類(lèi)似的反應之后，他們能夠將正電子發(fā)射的放 射性核素13N--它發(fā)出的輻射的半衰期約為10分鐘--凝結在一個(gè)單獨的容器中，以確認他們實(shí)際上已經(jīng)人為地創(chuàng )造了一種不同的元素。

       約里奧居里夫婦因人工放 射性方面的貢獻，獲得了1935年的諾貝爾化學(xué)獎，這項工作為現代的核醫學(xué)和放 射性藥物化學(xué)奠定了基礎。

       圖4 約里奧居里夫婦

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       大約在同一時(shí)間，歐內斯特•勞倫斯在加利福尼亞大學(xué)伯克利分校開(kāi)發(fā)了第一個(gè)回旋加速器。

       勞倫斯也在用回旋加速器產(chǎn)生人工放 射性，但他沒(méi)有注意到這些殘留的輻射，因為他使用的蓋格計數器，同時(shí)也在用于其他項目。

       勞倫斯團隊的這項工作，以及1930年代早期約里奧居里的工作促使了1938年在伯克利發(fā)現了碘-131（Glenn Seaborg和John Livingood）和锝-99m（Emilio Segre和Glenn Seaborg），并為使用回旋加速器生產(chǎn)正電子發(fā)射斷層成像（PET）和單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）的放 射性核素創(chuàng )造了條件。

       歐內斯特勞倫斯在1939年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎，以表彰他發(fā)明和開(kāi)發(fā)回旋加速器以及用它取得的成果，特別是在人工放 射性元素方面的貢獻。

       同位素示蹤技術(shù)

       喬治•德•赫維西（圖5）--被稱(chēng)為“核醫學(xué)之父”，他首先描述了放 射性示蹤劑原理，該原理是使用放 射性核素來(lái)研究穩定原子和分子行為的基礎。

       簡(jiǎn)單地說(shuō)，示蹤劑原理指出，放 射性藥物可以參與生物過(guò)程，但不會(huì )改變或擾亂它們。

       這樣，放 射性藥物有利于對正常和疾病過(guò)程進(jìn)行成像，而不會(huì )干擾它們。當然，這一現象的前提是微量的放 射性藥物可以相對容易地被檢測出來(lái)。

       第一個(gè)在動(dòng)物身上進(jìn)行的放 射性示蹤劑實(shí)驗，使用鉍-210來(lái)跟蹤含Bi的抗蚜蟲(chóng)藥物在兔子身上的循環(huán)。

       德•赫維西因這一發(fā)現獲得了1943年諾貝爾獎。

       德•赫維西對放射化學(xué)的其他開(kāi)創(chuàng )性貢獻，包括他對中子反應的研究。更具體地說(shuō)，他將鏑暴露在中子流中，該元素變得異常活躍，這是中子活化分析的首次展示。

       基于這些初始實(shí)驗，他確定了各種輻照位置的相對中子通量，并激活了其他樣品，包括銠箔和銪樣品。中子活化分析是對固體樣品進(jìn)行元素分析的最強大的無(wú)損分析技術(shù)。

       圖5 喬治•德•赫維西

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       放 射性核素藥物

       基于上述獲得6項諾獎的早期原子物理研究，放 射性核素藥物逐漸萌芽。

       放 射性核素藥物在醫學(xué)上的使用，第一個(gè)例子為碘元素。

       碘于1811年在海藻中被發(fā)現，1819年首次用于治療甲狀腺腫。

       1936年，馬薩諸塞州綜合醫院的索爾•赫茲醫生設想了放 射性碘（RAI）的醫療用途，并問(wèn)麻省理工學(xué)院院長(cháng)Karl Compton：能否用人工方法使碘具有放 射性？

       這一問(wèn)題，促成了索爾•赫茲和麻省理工學(xué)院物理學(xué)家阿瑟•羅伯茨之間的合作。

       羅伯茨使用中子源生產(chǎn)了I-128（t1/2=25分鐘），并研究I-128對兔子甲狀腺改變的影響。

       1936年，使用伯克利回旋加速器，Glenn Seaborg和John Livingood轟擊了碲-128，產(chǎn)生了碘-130（t1/2=12小時(shí)）和碘-131（t1/2=8天）赫茲和羅伯茨是第一個(gè)開(kāi)發(fā)實(shí)驗數據并將其應用于臨床的人。

       碘-131允許對放 射性核素進(jìn)行長(cháng)時(shí)間的體內追蹤。放 射性碘的使用，使甲狀腺癌從一個(gè)幾乎肯定的死刑判決，變成了一個(gè)總生存率約為85%的疾病。

       另一個(gè)早期使用的放 射性元素碳。

       在20世紀30年代末，歐內斯特勞倫斯在伯克利的實(shí)驗室通過(guò)用氘核轟擊氧化硼，或多或少地常規生產(chǎn)碳-11（C-11；t1/2=20分鐘）。

       馬丁•卡門(mén)、薩姆•魯本和I.L.柴可夫使用碳-11來(lái)研究碳水化合物的代謝。但是，碳-11的半衰期為20分鐘，這意味著(zhù)伯克利大學(xué)的研究人員在研究方面受到了一定的限制。

       因此，卡門(mén)和魯本隨后急切地希望碳-14的生產(chǎn)。

       根據計算，他們知道可以制造碳-14，但他們不知道它的半衰期會(huì )是多少，盡管他們預計它的壽命會(huì )更長(cháng)。

       1940年，卡門(mén)和魯本通過(guò)轟擊石墨靶獲得了碳-14，并計算出碳-14的暫定半衰期為4000年，這個(gè)數值與多年后確定的真正半衰期5700年相當接近。

       由于碳在生命科學(xué)中的重要性，碳-14的發(fā)現被認為是放射化學(xué)的一個(gè)開(kāi)創(chuàng )性時(shí)刻。

       圖6 左：薩姆•魯本；右：馬丁•卡門(mén)

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       二戰后，原 子 彈的研制及其在第二次世界大戰結束時(shí)用于摧毀廣島和長(cháng)崎，導致1946年成立了原子能委員會(huì )（AEC），以促進(jìn)核化學(xué)和放射化學(xué)的和平利用。

       原子能委員會(huì )的部分任務(wù)，是推動(dòng)放 射性核素在核醫學(xué)成像和治療中的應用。

       1946年，宣布裂變產(chǎn)生的放 射性核素，包括碘-131，可以立即從田納西州橡樹(shù)嶺的曼哈頓項目中獲得。

       來(lái)自AEC的資金推動(dòng)了幾個(gè)與核醫學(xué)和分子成像有關(guān)的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現，包括開(kāi)發(fā)伽馬閃爍術(shù)、SPECT相機、PET掃描儀和99Mo/99mTc發(fā)生器。

       成像儀器的發(fā)展

       除了放 射性核素的產(chǎn)生，成像儀器的發(fā)展對于核醫學(xué)的發(fā)展也是至關(guān)重要的。

       最初，檢測是使用蓋革-繆勒計數器進(jìn)行的，這些計數器在感興趣的目標上手動(dòng)移動(dòng)以測量放 射性核素的吸收情況，其評估之一是測量甲狀腺的碘吸收率，以診斷結節是良性還是惡性。

       但是，實(shí)際操作起來(lái)很困難，因為計數器對碘-131的高伽馬輻射不敏感。

       1960年，本尼迪克特•卡森（Benedict Cassen）開(kāi)始研究作為閃爍體的金屬晶體，通過(guò)用鎢酸鈣調換GM計數器中的探測器來(lái)提高靈敏度，以促進(jìn)碘的增強檢測，這一發(fā)展導致了閃爍計數器的發(fā)展。

       后來(lái)他改用摻鉈的碘化鈉晶體，增加了光電倍增管（導致靈敏度提高），并使系統自動(dòng)掃描甲狀腺以產(chǎn)生圖像。閃爍探測器很快被擴展到其他器官的核圖像。

       下一個(gè)進(jìn)步是直角掃描器的發(fā)展，它使掃描器的定位自動(dòng)化，并成為20世紀50年代至70年代初用于核成像的標準儀器。

       這項技術(shù)的主要限制，是為大型器官成像所需的時(shí)間。

       在這方面，哈爾•安格爾（Hal Anger）發(fā)明的伽馬相機取得了突破性進(jìn)展，該相機采用了準直技術(shù)，可以一次性觀(guān)察到整個(gè)感興趣的器官，并增加了光電倍增管陣列以提高檢測效率。

       圖7 左：哈爾•安格爾；右：本尼迪克特•卡森

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       1953年，Brownell和Sweet開(kāi)發(fā)了一種用正電子發(fā)射的放 射性核素，對腦瘤進(jìn)行定位的多探測器儀器。

       該設備的工作原理是：將病人相對于探測器移動(dòng)，每當有重合的事件發(fā)生時(shí)，就用筆在紙上做一個(gè)標記。

       圖8 左：由Brownell和Sweet開(kāi)發(fā)的用正電子發(fā)射的放 射性核素對腦瘤進(jìn)行定位的多探頭儀器。右：該掃描儀的圖像顯示了腦瘤的存在（圖像b）。

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       1966年，在布魯克海文國家實(shí)驗室，山本等人開(kāi)發(fā)了第一個(gè)用于大腦成像的圓形探測器陣列，由于其形狀，被昵稱(chēng)為“縮頭烏龜”或“吹風(fēng)機”。

       20世紀60年代，David Kuhl和Roy Edwards開(kāi)發(fā)了一臺核醫學(xué)斷層成像設備，并提出了縱向和跨軸斷層成像的概念。

       這臺機器是現代SPECT系統的前身，證明了斷層成像在核醫學(xué)中的作用。

       Godfrey Hounsfield接著(zhù)開(kāi)發(fā)了用于射線(xiàn)攝影的橫軸斷層攝影，這有助于正電子發(fā)射斷層攝影（PET）的發(fā)展。

       Ter-Pogossian、Phelps和Hoffman于1975年開(kāi)發(fā)了一臺采用濾波背投的PET儀器。

       圖9 亨利•瓦格納在華盛頓大學(xué)的一臺早期PET掃描儀內

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       隨著(zhù)成像設備的發(fā)展，放 射性標記物的開(kāi)發(fā)也提上日程。

       2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖—即[18F]FDG或簡(jiǎn)稱(chēng)FDG，是一種葡萄糖的放 射性標記形式，其中一個(gè)氟-18原子取代了一個(gè)羥基。

       有了18FDG，就有可能首次將Louis Sokoloff開(kāi)發(fā)的[14C]2-脫氧葡萄糖自顯影法應用于臨床。

       雖然[18F]FDG最初是為腦部成像而開(kāi)發(fā)的，但20世紀70年代末和80年代初的其他一些臨床前研究表明，這種放 射性示蹤劑也可用于心肌代謝和腫瘤代謝的成像。

       1986年，Kurt Hamacher開(kāi)發(fā)了一種使用[18F]氟化物的FDG合成方法，這是一個(gè)重要的里程碑。

       [18F]FDG的突破性發(fā)現為探索廣泛的疾病和病癥打開(kāi)了大門(mén)，包括藥物成癮、飲食失調、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、阿爾茨海默病、癲癇和冠狀動(dòng)脈疾病。

       當然，[18F]FDG PET成像也從根本上重塑了癌癥的診斷、分期和治療監測。由于腫瘤細胞對葡萄糖有很高的需求，[18F]FDG PET掃描可以從周?chē)慕】到M織中找出這些“熱點(diǎn)”，甚至在檢測到解剖學(xué)變化之前。

       圖10 左：庫爾特•哈馬赫；右：顯示[18F]的改進(jìn)合成方案

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       小結

       為什么是核素藥物？

       從核藥、放 射性醫學(xué)的發(fā)展歷程來(lái)看，其早期原子物理的基礎研究，曾斬獲6個(gè)諾貝爾獎，而后成功應用在醫療領(lǐng)域，成為科學(xué)技術(shù)造福人類(lèi)健康的偉大案例。

       此外，核成像和靶向放療在臨床上取得的驚人成功，導致了放 射性藥物化學(xué)領(lǐng)域的快速增長(cháng)。

       我們有理由相信，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核素藥物、放 射性醫學(xué)將繼續大步向前。

       參考資料：

       Lewis,J.S.,Windhorst,A.D.,&Zeglis,B.M.(Eds.).(2019).Radiopharmaceutical Chemistry.Springer.