BD局中局：臨床成功，它卻可能拿不到20億里程碑款

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作者：黃愷來(lái)源：氨基觀(guān)察

2023-03-20

2023年，中國創(chuàng )新藥行業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵詞，必然是：BD。不管是biotech，還是傳統藥企，對外授權節奏都在加速，這是中國創(chuàng )新藥行業(yè)創(chuàng )新實(shí)力加強的見(jiàn)證。

然而，對于公司來(lái)說(shuō)，對外授權合作的達成，只是開(kāi)始，而不是結束。正如美國盛德國際律師事務(wù)所合伙人潘文森博士所說(shuō)：

把交易做成，把關(guān)系理順，既是一門(mén)學(xué)無(wú)止境的技術(shù)，也是一門(mén)學(xué)無(wú)止境的藝術(shù)。

如何能夠商談一個(gè)對自己足夠有利的交易架構，并順利執行下去無(wú)疑是每一家藥企需要注意的事情。

比如，當兩家藥企合作開(kāi)發(fā)或銷(xiāo)售藥物時(shí)，通常會(huì )涉及里程碑付款。但是，當交易條款并不完全明確時(shí)，交易則可能會(huì )“變質(zhì)”。

日前，因為與第一三共關(guān)于里程碑條款觸發(fā)的條件存在爭議，Esperion面臨3億美元（約合20億人民幣）里程碑款難以到賬的風(fēng)險。Esperion準備與第一三共打官司。

這于國內藥企未嘗不是一個(gè)經(jīng)驗借鑒。生意終歸是生意，在和這些資本主義國家里的藥企合作的時(shí)候，如何才能避免那些意想不到的風(fēng)險呢？

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事關(guān)重要的BD

在美國，主打差異化管線(xiàn)研發(fā)的biotech，向來(lái)不缺大藥廠(chǎng)的青睞。Esperion Therapeutics就是這樣一家公司。

Esperion主要研發(fā)口服非他汀類(lèi)降脂藥物。在其管線(xiàn)中，核心資產(chǎn)是新型降脂劑Nexletol。

Nexletol的作用機制針對抑制ATP檸檬酸裂解酶，這是膽固醇生物合成中的關(guān)鍵酶。它恰如其分的屬于一類(lèi)稱(chēng)為ATP檸檬酸裂解酶抑制劑的新藥物。

從定位來(lái)看，Nexletol有著(zhù)顯著(zhù)的差異化屬性。

大家都知道，因為在降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，即“壞膽固醇”）方面非常有效，他汀類(lèi)藥物是當今高膽固醇血癥患者的標準治療方案。

Nexletol并沒(méi)有選擇對壘他汀類(lèi)藥物，而是以輔助的身份出現。

總體來(lái)說(shuō)，他汀類(lèi)藥物非常安全，但依然有少部分患者是例外，這些患者可能接受他汀類(lèi)藥物治療效果不佳，甚至可能因為他汀類(lèi)藥物導致肌肉分解、腎衰竭和死亡等。

在美國，這部分群體大約是18萬(wàn)人。Esperion認為需要新機制的治療藥物滿(mǎn)足該群體的治療需求，Nexletol應運而生。2020年，Nexletol先后被FDA和EMA認可，用于輔助治療他汀類(lèi)藥物治療無(wú)反應的患者。

而在此之前的2019年1月，第一三共選擇了提前押注，以1.5億美元和最高9億美元里程碑款的代價(jià)，獲得了Nexletol和Nexletol復方制劑歐洲等區域的商業(yè)化權益。

這對于Esperion來(lái)說(shuō)，足以稱(chēng)之為重磅BD。畢竟，當時(shí)Esperion是指不足30億美元，并且尚未產(chǎn)生收入。這筆交易達成，就能將1.5億美元收入囊中，還有后續的一系列可觀(guān)的里程碑款。

如果進(jìn)展順利，這筆資金無(wú)疑將會(huì )成為Esperion發(fā)展的關(guān)鍵。遺憾的是，雙方BD交易的協(xié)議，似乎出現了漏洞，導致目前該筆交易的里程碑款存在變數。

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生變的里程碑款

通常情況下，里程碑款與后續的適應癥拓展等擴大藥物商業(yè)價(jià)值的動(dòng)作有關(guān)。

去年，Esperion完成了Nexletol對他汀類(lèi)藥物不耐受患者心血管疾病或心血管疾病高危患者發(fā)生主要心血管事件的臨床研究。

該研究的主要終點(diǎn)是，與服用安慰劑的患者相比，服用Nexletol的患者發(fā)生重大心血管不良事件（MACE-4）的風(fēng)險在統計學(xué)上顯著(zhù)降低。

今年3月份，公司公布的數據不錯。結果顯示，與安慰劑相比，Nexletol顯著(zhù)降低了MACE-4和MACE-3的風(fēng)險，降低幅度分別為13%和15%。與安慰劑相比，它還將心臟病發(fā)作和冠狀動(dòng)脈血運重建的風(fēng)險分別降低了23%和19%。

根據上述數據，Esperion計劃于2023年上半年在美國和歐洲提交擴大Nexletol是適應癥的申請。這也意味著(zhù)，Esperion有望從第一三共那里拿到3億美元的里程碑款。

但就當Esperion向第一三共發(fā)去“喜報”后，卻收到了“拒付”的回應。原來(lái)，第一三共認為，該臨床數據并不出色：

臨床研究顯示主要終點(diǎn)（即MACE-4）減少了12.98%。對于要觸發(fā)的里程碑付款，該藥物應至少觸發(fā)MACE-4減少15%。

然而，Esperion并不認可第一三共的說(shuō)法。Esperion認為，觸發(fā)里程碑條款的條件是是否能夠降低風(fēng)險，而不是主要終點(diǎn)的數據。就降低風(fēng)險來(lái)看，Nexletol的效果是實(shí)打實(shí)的，與安慰劑組相比，致命性和非致命性心肌梗死顯著(zhù)減少了23%。

當然，雙方并未公布具體合作條款。最終，Esperion與第一三共大概率只能以訴訟的形式解決這一爭端。

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來(lái)自Esperion的教訓

“2023年，我們將重新煥發(fā)活力。”在2022年財報電話(huà)會(huì )議中，EsperionCEO對未來(lái)充滿(mǎn)期待。

的確如此。里程碑款對于Esperion的發(fā)展至關(guān)重要。過(guò)去2年，Esperion的商業(yè)化表現并不突出，未能進(jìn)入盈利階段。

截至2022年底，Esperion賬上現金為1.67億美元，亟需外界輸血。3億美元的里程碑款無(wú)疑是及時(shí)雨。

如今生變的里程碑款，無(wú)疑讓外界對Esperion的預期跌落谷底。3月16日，里程碑存在變數的公告發(fā)布后，Esperion股價(jià)大跌54%。

Esperion的經(jīng)歷，無(wú)疑給國內藥企提了個(gè)醒。隨著(zhù)國內藥企創(chuàng )新實(shí)力的顯著(zhù)增強，對外BD不可避免。

但是，BD絕不是簡(jiǎn)單的一個(gè)動(dòng)作，而是要求對產(chǎn)品、市場(chǎng)、開(kāi)發(fā)的過(guò)程、風(fēng)險，有充分并綜合的理解，并基于此制定對自身有利的合作條款。

這并不容易。一些藥企在對外授權的時(shí)候，甚至沒(méi)有認識到，需要通過(guò)有效約束機制促使被許可方推進(jìn)研發(fā)。

將產(chǎn)品授權給藥企，被許可方獲取產(chǎn)品權利后因為各種原因，臨床試驗未能推進(jìn)，里程碑款無(wú)從談起，更不用說(shuō)銷(xiāo)售分成了。

這也可以理解。畢竟，國內藥企對外BD較為陌生，與創(chuàng )新藥研發(fā)一樣，也需要一個(gè)學(xué)習的過(guò)程。