近日，由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院高樹(shù)庚教授團隊開(kāi)展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療可切除非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期前瞻性、單臂臨床研究（ChiCTR2000033588）結果在線(xiàn)發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology（IF：20.131）[1]。研究結果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療NSCLC的主要病理緩解率（MPR）為57%，病理完全緩解率（pCR）為23%，且安全性可控；本研究是全球首 個(gè)報道抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的應用，這可能為NSCLC新輔助治療提供新的治療選擇。

       對于可切除的非小細胞肺癌（NSCLC），手術(shù)一直被認為是最有效的治療手段。然而術(shù)后仍有30%~77%的患者復發(fā)，長(cháng)期生存率很低[2]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的突破性進(jìn)展徹底改變了其治療模式，將晚期NSCLC的系統治療轉向可切除NSCLC的術(shù)前新輔助治療[3-4]。CheckMate 816研究也表明，與化療相比，新輔助免疫聯(lián)合化療能夠有效提高可切除NSCLC患者的pCR率，并顯著(zhù)延長(cháng)無(wú)事件生存期（EFS）[5]。然而，對于新輔助治療最 佳的治療策略，特別是對于不能耐受或拒絕化療的患者，尚未可知。

       臨床前和臨床研究表明，抗血管生成治療和免疫療法的結合可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果[6]。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期NSCLC中表現出令人鼓舞的抗腫瘤作用和可接受的毒 性[7-8]。然而，這種組合在NSCLC新輔助治療中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在可切除NSCLC患者新輔助治療中的療效與安全性。

       研究設計

       這是一項在中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院開(kāi)展的前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗（圖1）。納入經(jīng)組織學(xué)證實(shí)可切除ⅡA-ⅢB期（ⅢB期僅限T3N2M0）的18歲至70歲NSCLC患者；ECOG PS評分為0或1，根據RECIST v1.1標準至少有一個(gè)可測量的靶病灶。主要終點(diǎn)是療效分析集（EAS）中的MPR率（定義為MPR患者的比例）；次要終點(diǎn)包括pCR率、客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)病生存期（DFS）、無(wú)事件生存期（EFS）和安全性；還探討了影像學(xué)、組織和血液生物標志物與療效之間的相關(guān)性。

       圖1 研究設計

       研究結果

       自2020年11月9日至2022年2月16日共有91例患者進(jìn)行篩選，最終納入78例患者。78例患者中，40例（51%）為Ⅲ期患者，其中11例（14%）為可切除的ⅢB期。鱗癌59例（76%），N2淋巴結受累27例（35%）。共有65例（83%）行手術(shù)切除，其中37例（57%）行胸腔鏡手術(shù)（VATS），另有3例（5%）患者在VATS術(shù)中轉為開(kāi)胸手術(shù)。65例患者（100%）均達到R0手術(shù)切除。7例（11%）患者出現手術(shù)并發(fā)癥，其中肺炎3例（5%）。

       新輔助治療后，65例達到R0手術(shù)切除的患者中，2例（3%）達到CR，32例（49%）PR，ORR為52%（95% CI 40%~65%）。在65例手術(shù)切除患者中，37例（57%，95 %CI 44%~69%）達到MPR，其中3例（25%，95%CI 5%~57%）為肺腺癌，34例（64%，95% CI 50%~77%）為鱗狀細胞NSCLC；15例患者（23%，95% CI 14%~35%）達到pCR，均為鱗癌（圖2）。在78例入組患者的全分析集（FAS）中，37例（47%，95% CI 36%~59%）患者達到MPR，15例（19%，95% CI 11%~30%）達到pCR。

       圖2 新輔助治療后手術(shù)切除患者病理緩解的瀑布圖

       78例入組的患者中，61例（78%）術(shù)前行PET-CT評估。SUVmax下降與病理緩解（R=0.619，P<0.0001）之間存在顯著(zhù)相關(guān)性。根據ROC曲線(xiàn)，SUVmax下降率為-32%，預測MPR的敏感度（93%）和特異度（91%）最高。（圖3）

       圖3 SUVmax下降與病理緩解的相關(guān)性

       接受手術(shù)切除的患者中，與SD/PD和沒(méi)有達到MPR的患者相比，影像學(xué)CR/PR（P=0.05）和達到MPR（P=0.0088）的患者在治療前PD-L1表達水平總體上較高，而治療后的腫瘤PD-L1表達（P > 0.05）沒(méi)有顯著(zhù)差異。（圖4）

       圖4 PD - L1表達水平與新輔助治療的反應

       對65例接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行二代測序，KRAS（50%）、TP53（25%）和ARID1B（17%）是肺腺癌中最常見(jiàn)的突變基因；在鱗狀細胞癌中，Tp53（85%）和Lrp1B（47%）最常見(jiàn)（圖5）。與低腫瘤突變負荷（TMB）的患者相比，高TMB患者具有更好的MPR和pCR傾向性，但差異無(wú)統計學(xué)意義（P=0.1691和P=0.3847）。

       圖5 二代測序分析

       研究比較了不同時(shí)間點(diǎn)的ctDNA濃度和ctDNA動(dòng)態(tài)變化（圖6）。隨著(zhù)新輔助治療的進(jìn)行，未達到pCR/MPR的患者術(shù)前ctDNA濃度高于達到pCR/MPP的患者；就ctDNA動(dòng)態(tài)變化而言，與未達到MPR/pCR的患者相比，MPR/pCR患者在TP2和TP3時(shí)ctDNA陽(yáng)性患者百分比顯著(zhù)降低（圖7）。

       圖6 四個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的ctDNA濃度

       圖7 ct-DNA動(dòng)態(tài)變化Sankey圖

       對52例患者中的256個(gè)候選差異甲基化區域（DMR）進(jìn)行分析，MPR組中HOXA9與SEPT9平均治療前CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著(zhù)低于非MPR組，表明HOXA9和SEPT9的甲基化水平對MPR具有預測價(jià)值。

       研究結論

       本研究達到其主要終點(diǎn)，在接受手術(shù)患者中，MPR率為57%，pCR率23%。在FAS集中，患者的MPR率和pCR率分別為47%和19%。在鱗癌患者中觀(guān)察到的病理反應要優(yōu)于腺癌（MPR:64% vs. 25.0%；pCR:23% vs. 0%）。腺癌和鱗狀NSCLC對新輔助免疫治療的反應仍存在爭論。NADIM研究顯示，與鱗狀NSCLC相比，腺癌患者的MPR和pCR更高，而其他研究報告了相反的結果[9-11]。

       初步探討了PET-CT在新輔助免疫治療中的預測作用，揭示了SUVmax降低與病理緩解之間的顯著(zhù)相關(guān)性，將SUVmax下降的閾值設定為-32%，預測達到病理緩解的敏感性和特異性分別為91%和93%。PD-L1高表達對接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療患者達到MPR也具有潛在的預測價(jià)值，在可切除口腔鱗狀細胞癌患者中也有同樣的發(fā)現[12]。

       ctDNA水平和清除率能早期預測接受新輔助治療的可手術(shù)NSCLC患者的病理反應和術(shù)后疾病復發(fā)[13-14]。在我們的探索性分析中，ctDNA濃度和狀態(tài)可能是病理緩解的早期預測因素。并通過(guò)分析發(fā)現HOXA9和SEPT9甲基化水平對MPR的潛在預測價(jià)值，這一發(fā)現與先前在早期非小細胞肺癌和結直腸癌中的研究一致[15-16]。

       研究中觀(guān)察到卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療相關(guān)不良反應與已發(fā)表的數據一致[17-19]，沒(méi)有出現新的安全性信號。免疫相關(guān)AE也如預期，并且可控。此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療后并未影響手術(shù)的可行性。

       總之，這是首 個(gè)報道在可切除NSCLC的新輔助治療中使用抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究數據。在ⅡA-ⅢB期可切除NSCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療顯示出良好的療效和可控制的不良反應，這可能是NSCLC新輔助治療的潛在新的治療選擇。

       總結

       這是全球首 個(gè)報道抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的療效與安全性數據；

       該研究達到主要終點(diǎn)，57%的手術(shù)患者達到MPR，pCR率為23%；

       在鱗狀細胞癌患者中達到MPR/pCR率高于腺癌患者；

       與治療相關(guān)的不良反應是可控的，沒(méi)有報告新的安全信號；

       新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療并未影響手術(shù)的可行性；

       此外，通過(guò)病理反應的生物標志物預測確定潛在獲益人群。

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