近日，美國制藥巨頭禮來(lái)發(fā)布公告稱(chēng)，其胰島素產(chǎn)品降價(jià)70%，患者自付費用限制在每月35美元。此次調價(jià)涉及禮來(lái)最暢銷(xiāo)的兩款胰島素產(chǎn)品：Humalog（優(yōu)泌樂(lè )）和Humulin（優(yōu)泌林），自2023年第四季度生效。此外，禮來(lái)非品牌胰島素價(jià)格降至25美元/瓶，為歷史最低，2023年5月1日生效。

       外界多認為，此次禮來(lái)降價(jià)是對美國新政多響應。2022年8月，美國總統拜登簽署《通貨膨脹削減法案》，規定醫療保險D部分覆蓋的患者的胰島素自付費用上限為每月35美元，自2023年1月1日起生效；享受普通醫療保險的患者將從2023年7月1日起享受每月35美元的價(jià)格上限。

       但也有業(yè)內人士認為，政府壓力或許并不是促使禮來(lái)降價(jià)的主要原因。從2022年財報發(fā)現，糖尿病為禮來(lái)傳統優(yōu)勢、重點(diǎn)布局疾病領(lǐng)域，該板塊營(yíng)收達到144.65億美元，同比增長(cháng)9.7%，占比總營(yíng)收的51%。

       其中，胰島素產(chǎn)品Humalog（優(yōu)泌樂(lè )）銷(xiāo)售額為20.61億美元，同比下降16%；Humulin（優(yōu)泌林）銷(xiāo)售額為10.19億美元，同比下降17%。

       反觀(guān)其增長(cháng)最強支柱則來(lái)自其每周注射1次的長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑Trulicity（度拉糖肽），實(shí)現年銷(xiāo)售額73.4億美元，同比增長(cháng)15%。

       此外，禮來(lái)雙靶點(diǎn)GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑Mounjaro（Tirzepatide）在2022年5月獲FDA批后，實(shí)現快速放量。

       禮來(lái)2022年度財報數據

       資料來(lái)源：禮來(lái)公司官網(wǎng)

       不難看來(lái)，下調胰島素價(jià)格或許并不是偶然被迫之舉，可能是禮來(lái)主動(dòng)抉擇在糖尿病領(lǐng)域聚焦前景更加廣闊的GLP-1藥物。

       GLP-1，或是下一個(gè)“PD-1”

       胰島素的發(fā)現開(kāi)啟了人類(lèi)健康和糖尿病治療的全新時(shí)代，糖尿病從一種可致命的疾病到現在成為可控的慢性疾病，胰島素的發(fā)現起到了決定性作用。

       在近100年里，胰島素一直是治療糖尿病的一線(xiàn)藥物。其治療意義在于對生理性胰島素分泌缺陷的補充或替代，在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。

       但在2019年，美國糖尿病協(xié)會(huì )(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(huì )(EASD)推出了新的醫治標準指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線(xiàn)治療，并將GLP-1受體激動(dòng)劑在大多數情況下作為糖尿病的首選注射療法。

       GLP-1（胰高糖素樣肽-1，glucagon-likepeptide-1）是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細胞分泌，并在與腸道，胰 腺，肝 臟，腦等器官的受體GLP-1R結合后，導致一系列的signaling cascade，最終導致胰島素的分泌，從而降低血糖。

       GLP-1最主要的靶器官是胰 腺，對β細胞和α細胞進(jìn)行雙重調節：

       可以通過(guò)葡萄糖依賴(lài)方式作用于胰島β細胞，促進(jìn)胰島素基因的轉錄，增加胰島素的生物合成和分泌。

       刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡，從而增加胰島β細胞數量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空等。

       在發(fā)展歷史的很長(cháng)時(shí)間里，因GLP-1半衰期特別短，在體內易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在臨床上的使用。

       圖片來(lái)源：申港證券研究報告截圖

       9款新藥上市，400億市場(chǎng)風(fēng)起云涌

       自從GLP-１降低血糖的作用被發(fā)現以來(lái)，GLP-1成為很多藥企研究的熱門(mén)靶點(diǎn)。截至目前，FDA批準上市的9款GLP-1受體激動(dòng)劑中，包括4款短效制劑（艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、貝那魯肽）與5款長(cháng)效制劑（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽）。

       圖片來(lái)源：國盛證券研究報告

       在已批準上市GLP-1受體激動(dòng)劑中，諾和諾德占有三大主導產(chǎn)品，分別是利拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽。

       據諾和諾德最新發(fā)布的財報，公司全年銷(xiāo)售額達到1770億丹麥克朗，增長(cháng)25%。糖尿病業(yè)務(wù)板塊銷(xiāo)售額達到1395.48億丹麥克朗，增長(cháng)14%。其中GLP-1產(chǎn)品銷(xiāo)售額達到833.71億丹麥克朗，增長(cháng)42%。

       值得一提的是其司美格魯肽注射針Ozempic銷(xiāo)售額達597.50億丹麥克朗（約84.39億美元），增長(cháng)61%；司美格魯肽的口服制劑Rybelsus銷(xiāo)售額為112.99億丹麥克朗（約15.69億美元），增長(cháng)114%；而胰島素銷(xiāo)售額下降11%。

       除諾和諾德外，禮來(lái)的搶先布局也毫不遜色。

       2014年，禮來(lái)對比諾和諾德的“me better”度拉糖肽獲FDA批準上市，每周僅需給藥一次。

       2022年5月，Tirzepatide（替西帕肽）獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病血糖控制不佳，成為首 款獲得FDA批準的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑，從申請上市到獲得批準僅用時(shí)7個(gè)月。

       2022年9月7日，Tirzepatide的上市申請獲得NMPA受理，即將登陸中國市場(chǎng)。根據禮來(lái)2022年財報顯示，度拉糖肽收入74.40億美元，增長(cháng)15%。Tirzepatide上市首年收入4.83億美元，增長(cháng)迅速，有望成為該領(lǐng)域新增長(cháng)點(diǎn)。

       多靶點(diǎn)組合，重塑全球競爭格局

       從禮來(lái)的Tirzepatide（替西帕肽）獲批上市開(kāi)始，GLP-1單靶點(diǎn)藥物競爭的全球格局正在被打破。目前，雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑已經(jīng)成為下一代糖尿病領(lǐng)域激烈競爭的“寵兒”。從目前披露的信息來(lái)看，主要有以下組合方式：

       GCG/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       該領(lǐng)域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信達生物等企業(yè)率先著(zhù)手布局。

       其中，信達生物的IBI362有望成為國產(chǎn)第一款雙靶點(diǎn)降糖減肥新藥。這是信達生物制藥與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款與哺乳動(dòng)物OXM類(lèi)似的長(cháng)效合成肽（OXM3），目前臨床進(jìn)展已至III期。

       2021年9月，信立泰以400萬(wàn)美元預付款從韓國D&D公司獲得了DD01在中國大陸地區的獨家許可權，目前尚未在國內申報臨床。派格醫藥的PB-718、圖微安創(chuàng )的TB001等也處在不同的臨床階段中。

       GIP/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       在這一領(lǐng)域，除了已經(jīng)獲批上市的禮來(lái)Tirzepatide（替西帕肽）外，國外生物技術(shù)公司布局GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的企業(yè)有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有兩款產(chǎn)品，分別是CT-868和CT-388，CT-868進(jìn)展至II期臨床，CT-388和Viking的VK-2735在I期臨床。

       國內企業(yè)在近年來(lái)也開(kāi)始積極布局。2021年6月，華東醫藥以400萬(wàn)美元的首付款，從日本SCOHIA pharma公司引進(jìn)了GLP-1/GIP受體雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑SCO-094。同年的4月，華東醫藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的道爾生物。

       翰森制藥旗下的HS-20094，是一款每周1次的皮下注射制劑，已于2021年11月啟動(dòng)I期臨床試驗。

       和澤醫藥與道爾生物合作開(kāi)發(fā)的HZ010是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，目前已在國內期待臨床試驗。

       2023年1月，博瑞醫藥的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑BGM0504獲批臨床。

       此外，恒瑞醫藥子公司拓界生物已公布的管線(xiàn)中，也有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的身影。

       FGF21/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       成纖維細胞生長(cháng)因子21（FGF21）是一種可以調節糖脂代謝的內分泌激素，臨床有多款FGF21單靶點(diǎn)藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應癥中取得了初步的研究進(jìn)展。因此有部分企業(yè)開(kāi)始探索GLP-1R/FGF21雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的治療效果。

       其中，東陽(yáng)光藥的HEC88473是國內首 個(gè)獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑，目前處于I期臨床研究階段。

       正大天晴的FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026目前正在新西蘭開(kāi)展I期臨床，國內已提交臨床申請。

       勃林格殷格翰則在2019年從Yuhan公司引進(jìn)了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動(dòng)劑YH-25724。

       GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點(diǎn)

       各類(lèi)GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑的成功研發(fā)，也引發(fā)了對同時(shí)激動(dòng)這3種靶受體的單分子激動(dòng)劑的研究。

       禮來(lái)的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑，對葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣多肽（GLP-1）、胰高血糖素受體具有強大的活性。

       據研究數據表明，12周可減重8.96公斤。另外韓美制藥的HM15211處于II期臨床，賽諾菲的SAR441255在I期臨床。

       值得一提的是，GLP除了在降糖領(lǐng)域外，也成為阿爾茨海默病(AD)的研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)。

       近年來(lái)有研究發(fā)現GLP-1通過(guò)增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認知功能水平和大腦中的氧化應激，并且可緩解Aβ誘導的星形膠質(zhì)細胞糖酵解下降，從而導致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。

       其機制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調節星形細胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在A(yíng)D中的神經(jīng)保護機制并為AD的能量調節治療提供了可行性的支持。

       據ClinicalTrials顯示，諾和諾德的司美格魯肽在海外開(kāi)展AD的國際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動(dòng)III期臨床，針對輕度阿爾茲海默癥。

       國內公司也積極布局GLP-1的AD適應癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。

       小 結

       從發(fā)現GLP-1到現在，已經(jīng)過(guò)去了半個(gè)世紀，它的出現為人類(lèi)對抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今，還有一大批進(jìn)入臨床試驗的GLP-1R激動(dòng)劑，未來(lái)將迎來(lái)一次大爆發(fā)，讓我們一起期待誰(shuí)將是下一個(gè)“重磅炸 彈”。

       參考資料：

       [1] 華創(chuàng )證券，跨國藥企2022年財報梳理

       [2] 國金證券，從強效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1 風(fēng)云再起

       [3] 國金證券，解碼超重改善熱門(mén)靶點(diǎn) GLP-1R