內容提要

       自1996年Avonex獲批上市以來(lái)，近30年，渤健向來(lái)都是多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）領(lǐng)域的先驅者，致力于開(kāi)發(fā)多發(fā)性硬化癥的變革性療法，旗下?lián)碛胸S富的MS產(chǎn)品管線(xiàn)。

       然而，近年來(lái)，受到核心產(chǎn)品專(zhuān)利到期、新藥不斷涌現等因素影響，渤健的核心產(chǎn)品銷(xiāo)量斷崖式下降。

       未來(lái)，多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)競爭格局會(huì )如何轉變？曾經(jīng)的市場(chǎng)第一渤健又會(huì )如何應對市場(chǎng)挑戰？誰(shuí)又將在競爭越發(fā)激烈的市場(chǎng)中拔得頭籌，無(wú)往不利？

       渤健主要多發(fā)性硬化產(chǎn)品銷(xiāo)量情況（單位：億美元）

資料來(lái)源：企業(yè)年報，作者繪制

       羅氏：MS新霸主

       Ocrevus摘得桂冠，新藥Fenebrutinib處于III期臨床

       2022年，Ocrevus全球銷(xiāo)量高達64億美元，成為羅氏去年最暢銷(xiāo)的產(chǎn)品，同時(shí)，Ocrevus也幫助羅氏打敗渤健，摘得多發(fā)性硬化市場(chǎng)的“桂冠”。

       Ocrevus是一種針對CD20陽(yáng)性B細胞的人源化單克隆抗體，是全球首 個(gè)也是唯一可以治療復發(fā)緩解型MS（RRMS）和原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）兩種類(lèi)型多發(fā)性硬化的藥物，Ocrevus能夠有效的抑制疾病進(jìn)展，相較于其他多發(fā)性硬化治療藥物，Ocrevus的治療效果更具有持久性。

       此外，羅氏針對Ocrevus開(kāi)展了進(jìn)一步的研究，利用最新的臨床數據來(lái)更好地滿(mǎn)足MS患者群體的需求。羅氏開(kāi)展了兩項雙盲隨機III期試驗（即針對RRMS的研究稱(chēng)為MUSETTE，另一項針對PPMS的研究稱(chēng)為GAVOTTE），旨在測試更高劑量的Ocrevus可以更有效的降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，且不存在安全性問(wèn)題。

       羅氏開(kāi)展Ocrevus高劑量臨床試驗

資料來(lái)源：Roche Pharma Day 2022

       療效好，銷(xiāo)量高，Ocrevus在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域無(wú)疑是明星藥物，但羅氏并未止步于此。2020年，羅氏啟動(dòng)新藥Fenebrutinib的III期臨床試驗項目（針對RRMS的研究為FENhance；針對PPMS的研究為FENtrepid），在FENtrepid研究中，Fenebrutinib將與Ocrevus在PPMS患者中進(jìn)行頭對頭比較。

       羅氏Fenebrutinib III期臨床項目

資料來(lái)源：Roche Pharma Day 2022

       Fenebrutinib是一款口服，高選擇性的可逆型BTK抑制劑，也是全球唯一進(jìn)入臨床3期MS研究的非共價(jià)BTK抑制劑，用于治療復發(fā)型MS和原發(fā)性進(jìn)行型MS。該藥物不僅可與BTK較長(cháng)時(shí)間結合來(lái)模擬共價(jià)抑制劑的持久抑制作用，還有可能限制脫靶效應，獲得更佳的安全性。此外，雙重作用機制也是Fenebrutinib的獨特優(yōu)勢，它能夠同時(shí)抑制血液中的B細胞和髓系譜系細胞，有潛力減輕MS誘發(fā)的急性和慢性炎癥。

       賽諾菲，諾華：MS中流砥柱

       Tolebrutinib（賽諾菲）、Remibrutinib（諾華）進(jìn)入III期臨床

       除了羅氏以外，賽諾菲和諾華在MS領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力也不容小覷。

       從獲批產(chǎn)品來(lái)看，賽諾菲和諾華均有MS重磅創(chuàng )新藥問(wèn)世。

       諾華的西尼莫德是一款鞘氨醇-1-磷酸受體，是FDA批準的首 個(gè)治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的上市藥物；奧法妥木單抗是一款全人源抗CD20單抗，可顯著(zhù)減少年復發(fā)率和總體殘疾進(jìn)展風(fēng)險，并具有良好的安全性。自上市以來(lái)，西尼莫德和奧法妥木單抗市場(chǎng)表現整體向好，全球銷(xiāo)量提速明顯，在一定程度上，可以緩解芬戈莫德因專(zhuān)利到期導致的銷(xiāo)售額下降。

       賽諾菲的特立氟胺是一款具有抗炎作用的免疫調節劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶。特立氟胺無(wú)疑是賽諾菲的“搖錢(qián)樹(shù)”，上市十年，全球銷(xiāo)量持續攀升，2022年，特立氟胺為賽諾菲貢獻了22億美元的營(yíng)收。

       近五年MS藥物銷(xiāo)量表現情況（單位：億美元）

資料來(lái)源：企業(yè)年報，作者整理

       備注：缺失2018年銷(xiāo)量數據的產(chǎn)品，銷(xiāo)量增速為同比增速，其余產(chǎn)品為2018-2022CAGR

       從在研產(chǎn)品來(lái)看，諾華、賽諾菲持續在MS領(lǐng)域布局，旗下各有兩款在研MS創(chuàng )新藥。

       諾華方面，Remibrutinib是一款BTK抑制劑，用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥，目前正處于III期臨床試驗階段。Remibrutinib能夠與B細胞和髓系細胞的BTK酶共價(jià)結合，在抑制BTK活性的同時(shí)，降低藥物的全身性暴露，降低不良事件和藥物相互作用的風(fēng)險。

       另一款在研療法CLS12311，旨在通過(guò)利用免疫耐受治療多發(fā)性硬化，以延緩疾病進(jìn)展。CLS12311是一家成立于2015年的蘇黎世初創(chuàng )企業(yè)Cellerys的管線(xiàn)資產(chǎn)，諾華與Cellerys公司簽署了一項合作協(xié)議并收購Cellerys的期權，根據協(xié)議，諾華將支持CLS12311療法的開(kāi)發(fā)，并有權選擇在未來(lái)幾年完成臨床II期后收購Cellerys。

       MS在研產(chǎn)品情況

資料來(lái)源：公司官網(wǎng)，作者整理

       賽諾菲方面，Tolebrutinib是口服BTK酶小分子抑制劑，目前正處于臨床III期。一項針對復發(fā)型MS的II期臨床數據顯示，48周治療后，接受60mgTolebrutinib治療的患者在48周期間的年復發(fā)率較低。在此期間，89.5%的患者沒(méi)有復發(fā)的情況。此外，最新數據顯示，Tolebrutinib可以影響疾病進(jìn)展，具備減緩患者殘疾發(fā)病風(fēng)險累積的治療潛力。

       Tolebrutinib具有降低MS患者殘疾發(fā)病風(fēng)險累積的潛力

資料來(lái)源：公司官網(wǎng)

       另外，賽諾菲還有一款新藥Frexalimab（SAR441344）正處于臨床II期中，該藥物是一款靶向CD40配體的單克隆抗體，未來(lái)，該藥物的安全性、有效性還有待在臨床試驗中被驗證。

       渤健的攻守道

       3款新藥+非藥物療法

       雖然近兩年渤健的阿爾茨海默病新藥保守爭議，引來(lái)高度的市場(chǎng)關(guān)注，然而，多發(fā)性硬化癥才是渤健最核心的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，曾經(jīng)的“爆款”富馬酸二甲酯專(zhuān)利到期，全球銷(xiāo)量由峰值44億美元下滑至14億美元，而持續拓展MS產(chǎn)品管線(xiàn)，正是彌補核心產(chǎn)品銷(xiāo)量斷崖式下降的戰略舉措。

       目前，渤健旗下共有3款新藥進(jìn)入臨床I期階段，分別為BIIB107、BIIB091和BIIB061。

       BIOGEN旗下MS產(chǎn)品管線(xiàn)情況

資料來(lái)源：MS Portfolio

       基于那他珠單抗的成熟經(jīng)驗，BIIB107靶向VLA4整合素，從而阻斷淋巴細胞通過(guò)血腦屏障轉運，并持續抑制免疫活性。在動(dòng)物試驗中，BIIB107表現出劑量依賴(lài)性PK和比那他珠單抗更持久的受體占用率。

       BIIB107整合素抗體

資料來(lái)源：MS Portfolio

       目前，渤健的3款MS新藥尚處于早期臨床階段，對新藥有效性下判斷還為時(shí)過(guò)早，但從靶點(diǎn)/機制的角度來(lái)看，不免有些依葫蘆畫(huà)瓢之感，渤健在MS新藥管線(xiàn)開(kāi)發(fā)上似乎是遇到了創(chuàng )新乏力的瓶頸。

       除了藥物治療外，渤健正在研發(fā)MS創(chuàng )新非藥物療法。

       渤健與數字療法公司MedRhythms達成研發(fā)合作，基于MedRhythms公司技術(shù)平臺在神經(jīng)科學(xué)和音樂(lè )方面的科學(xué)進(jìn)展，共同開(kāi)發(fā)數字療法MR-004，用于治療多發(fā)性硬化癥患者的步態(tài)障礙，可能提高M(jìn)S患者的運動(dòng)獨立性，改善患者的生活質(zhì)量。目前，數字療法MR-004正在兩項可行性研究中接受評估，未來(lái)基于研究結果，還將啟動(dòng)注冊性臨床試驗。

       根據Frost&Sullivan預測，到2030年，全球多發(fā)性硬化癥藥物市場(chǎng)將增長(cháng)到315億美元，伴隨頭部企業(yè)的持續發(fā)力，多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)競爭越發(fā)激烈，持續研發(fā)創(chuàng )新，擁有具有競爭力的管線(xiàn)資產(chǎn)，才是企業(yè)實(shí)現無(wú)往不利的關(guān)鍵所在。MS市場(chǎng)的風(fēng)云變幻，我們拭目以待。

       參考資料

       公司官網(wǎng)，公司年報

       •Novartis R&D Day, 2021

       •Biogen MS Portfolio, 2021

       •Roche Pharma Day, 2022