內容提要
近年來(lái)，白細胞免疫球蛋白樣受體B（LILRB）因在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，逐漸受到越來(lái)越多的關(guān)注。
LILRB是一種I型跨膜糖蛋白，由細胞外Ig樣區、跨膜區和含有ITIM的細胞內區組成。其中，胞內ITIM基序在結合對應的配體的情況下，可經(jīng)過(guò)一系列信號傳導途徑來(lái)抑制T細胞的激活。這一機制與其他免疫檢查點(diǎn)蛋白如CTLA4，PD-1等類(lèi)似。另外，LILRBs在免疫細胞、破骨細胞和腫瘤細胞等多種細胞廣泛表達，并能夠識別多種配體。因此具有調節炎癥反應、免疫耐受、細胞分化過(guò)程等多種生物學(xué)功能，并在炎癥性疾病、傳染性疾病、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用。
No.1 LILRB家族成員簡(jiǎn)介
目前，已知的LILRBs受體包括LILRB1、2、3、4、5，以及一個(gè)親緣接近的成員LAIR1。其中，LILRB1在T細胞、B細胞、NK細胞亞群和髓系細胞上廣泛表達，LILRB2-LILRB5則主要在髓系細胞上面表達。
LILRB家族成員
圖片來(lái)源：參考1
LILRB1作為一種多細胞抑制免疫檢查點(diǎn)，其在固有和適應性免疫細胞上表達。LILRB1介導的抑制可導致T細胞和NK細胞的增殖障礙，并產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬腫瘤。
LILRB2主要表達于髓系細胞上。在實(shí)體瘤中，LILRB2可與腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)配體如HLA-G等相互作用，增進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
LILRB3是一種免疫調節跨膜蛋白，LILRB3的交聯(lián)會(huì )抑制FcαR介導的中性粒細胞活化，并降低T細胞功能，導致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
LILRB4可通過(guò)NF-kB信號傳導導致細胞凋亡，并通過(guò)降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信號傳導導致炎癥。LILRB4是治療自身免疫性疾病的重要靶點(diǎn)，其與多種免疫疾病有關(guān)。同時(shí)，LILRB4還是單核細胞白血病的重要標志物，通過(guò)ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血病（AML）細胞中支持腫瘤細胞浸潤到組織中并抑制T細胞活性。因此，LILRB4是治療單核細胞急性髓細胞白血病的重要靶點(diǎn)。
LILRB5可特異性結合HLA-B7和HLA-B27重鏈，在高親和力IgE受體交聯(lián)后釋放的細胞質(zhì)顆粒中表達，LILRB5可能在肥大細胞炎癥反應中發(fā)揮作用。
No.2 LILRBs全球開(kāi)發(fā)格局
作為一種免疫檢查點(diǎn)分子，同時(shí)又是腫瘤維持因子，LILRB被認為是腫瘤治療具有潛力的靶點(diǎn)，目前藥企布局如下：
LILRBs藥物開(kāi)發(fā)情況
整理自公開(kāi)資料
JTX-8064
JTX-8064是由Jounce公司開(kāi)發(fā)的高選擇性L(fǎng)ILRB2抗體。臨床前研究表明，JTX-8064的抗癌活性主要體現在兩方面，一方面，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）高表達LILRB2，JTX-8064通過(guò)阻斷腫瘤細胞表面人類(lèi)白細胞抗原G（HLA-G）與TAM細胞表面的LILRB2受體結合，解除TAM的免疫抑制狀態(tài)，激活TAM的抗腫瘤活力；另一方面，JTX-8064可以增強抗原提呈細胞（APC）的功能，進(jìn)而增強T細胞的免疫效力。
JTX-8064作用機制
圖片來(lái)源：AACR2019
MK-4830
MK-4830是默沙東開(kāi)發(fā)的一種全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體。它可特異性結合LILRB2，并阻斷其與HLA-G和其它配體的相互作用。在人源化小鼠腫瘤模型中，研究顯示MK-4830可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。
MK-4830作用機制
圖片來(lái)源：參考2
MK-4830的I期臨床試驗招募了以往平均接受過(guò)三種抗癌治療的復發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者，結果顯示，單藥使用未觀(guān)察到劑量限制性毒 性，單藥客觀(guān)緩解率為2%（1/50人），與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合治療客觀(guān)緩解率為24%（8/34人），不良事件大多為1和2級。
NGM707
NGM707是由NGM Biopharmaceuticals研發(fā)的一款LILRB1/LILRB2雙重拮抗劑抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。2021年12月，NGM Biopharmaceuticals與默沙東達成臨床試驗合作協(xié)議，擬評估NGM707與pembrolizumab聯(lián)合治療晚期或轉移性實(shí)體瘤的潛力。
除了NGM707外，NGM Biopharmaceuticals還研發(fā)了多款LILRB家族受體靶向藥物，包括LILRB4抗體抗體NGM831、LAIR-1抗體NGM438。
NGM Biopharmaceuticals研發(fā)管線(xiàn)
圖片來(lái)源：NGM公司官網(wǎng)
IO-202
IO-202是以明生物開(kāi)發(fā)的國內首 款靶向LILRB4的單克隆抗體，在實(shí)體瘤和血液瘤方面具有廣泛潛力。在實(shí)體瘤方面，臨床前數據表明IO-202在體外研究中具有T細胞激活作用和增強樹(shù)突狀細胞功能，并能在實(shí)體瘤體研究模型中抑制腫瘤生長(cháng)；在血液瘤方面，臨床前研究表明，IO-202可激活T細胞殺傷作用將“別殺我”信號轉換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉換為“找到我”信號來(lái)抑制血液瘤細胞的浸潤。目前，IO-202正處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段。
IO-202作用機制
圖片來(lái)源：以明生物官網(wǎng)
IO-108
IO-108是以明生物自主開(kāi)發(fā)的一款靶向LILRB2的全新抑制性抗體，可以以高親和力和特異性結合LILRB2，并阻斷LILRB2在腫瘤微環(huán)境中與癌癥免疫抑制相關(guān)的配體的相互作用。臨床前研究表明，IO-108可以逆轉髓系細胞由于被“腫瘤調節”而導致的抗炎表型，并促進(jìn)單核細胞分化成促炎性的樹(shù)突狀細胞。另外，IO-108還可以增強PD-1阻斷性抗體對CD4+T細胞在與異體巨噬細胞共培養時(shí)的激活作用。在小鼠模型中，IO-108可以抑制實(shí)體瘤生長(cháng)，并增強T細胞反應。2021年8月，IO-108用于治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗申請獲FDA批準通過(guò)。當年10月，IO-108完成首例晚期實(shí)體瘤患者給藥。數據表明，IO-108與標準免疫療法和/或其它促免疫生成的療法聯(lián)用，在治療無(wú)論是對T細胞檢查點(diǎn)抑制劑耐藥還是敏感的實(shí)體瘤時(shí)，均具有產(chǎn)生累積或協(xié)同效益的潛力。
IO-108作用機制
圖片來(lái)源：以明生物官網(wǎng)
BND-22
BND-22是由以色列創(chuàng )新生物藥公司Biond Biologics開(kāi)發(fā)的一款靶向LILRB1受體的抗體拮抗劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤。臨床前研究表明，BND-22通過(guò)靶向巨噬細胞中LILRB1介導的“不吃我”信號并激活NK和CD8+淋巴細胞，能夠有效抑制黑色素瘤、結直腸癌的腫瘤生長(cháng)，延長(cháng)小鼠模型的生存期，抑制癌細胞的擴散。
2021年1月，賽諾菲和Biond Biologics就BND-22簽訂了價(jià)值11億美元的全球許可協(xié)議，Biond將獲得1.25億美元的現金預付款，并有權獲得超過(guò)10億美元的開(kāi)發(fā)、銷(xiāo)售里程碑付款，以及兩位數的分層特許權使用費。賽諾菲則擁有BND-22的全球獨家開(kāi)發(fā)權益。
目前，LILRBs的研發(fā)仍是國外藥企布局較多，國內藥企以明生物已嶄露頭角，相信隨著(zhù)各大藥企對LILRBs的深入研究，其市場(chǎng)前景將會(huì )更加廣闊，未來(lái)值得期待。
參考來(lái)源
1. https://view.inews.qq.com/a/20211015A01OT300.
2. First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors Retrieved Jan01，2022, from https://aacrjournals.org/clincancerres/article/28/1/57/675028/First-in-Class-Anti-immunoglobulin-like-Transcript.
3. LILRB4-targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2020 Sep 2.
4. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol Immunol. 2020 Mar;17(3):272-282.
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