新冠和流感，此消彼長(cháng)。
隨著(zhù)新冠感染高峰退去，大家的日子似乎恢復了久違的寧靜。但變數卻在悄然間發(fā)生。
2月份開(kāi)始，一些人開(kāi)始有發(fā)燒、咳嗽、肌肉酸痛等新冠癥狀，自測的新冠抗原盒卻只顯現出“一道杠”（陰性），這引起了更多人的“恐慌”。
罪魁禍首最終浮出水面，流感。
2月22日，據北京疾控中心發(fā)布的報告，過(guò)去一周報告病例數排名 第一的為流行性感冒，超過(guò)新冠病毒感染病例。
流感不僅在北京爆發(fā)。國家流感中心數據顯示，我國流感病毒檢測陽(yáng)性率較前一周繼續上升，數據表明，甲型H1N1流感病毒在檢測樣本中占比最高，達到71%。
與流感反復纏斗百年，我們早已認識到流感和其他所有的傳染病一樣，可防、可控，并不需要對它過(guò)分恐慌。
只不過(guò)，流感卷土重來(lái)的例子又一次提醒我們，在真正的黎明到來(lái)之前，我們需要做的事情有很多，經(jīng)歷的周期也可能會(huì )很長(cháng)。
纏斗百年的老對手
人們普遍認為，流感大流行早已是人類(lèi)歷史的一部分。
人類(lèi)對流感最早的認識，可以追溯到公元前412年。當時(shí)，古希臘醫生希波克拉底的著(zhù)作中，描繪了一些類(lèi)似于流感的癥狀。
此后，這些癥狀每年都會(huì )困擾我們。在個(gè)別年份，甚至還會(huì )出現全球大流行的情況。
比如1580年，流感起源于亞洲，蔓延到非洲，然后沿著(zhù)小亞細亞和西北非洲的兩條走廊傳播到歐洲，摧毀了無(wú)數的城鎮和鄉村。
但更令人恐懼的記憶，在1918年。
這一年，被稱(chēng)為“西班牙流感”的病毒席卷全球，奪去了約5000萬(wàn)人的性命，威力遠遠超過(guò)第一次世界大戰，被稱(chēng)之為“歷史上最大的醫學(xué)大屠殺”。
遺憾的是，當時(shí)我們依然無(wú)法全面的認識到敵人的存在。直到1932年,英國人威爾遜?史密斯成功將病原體流感病毒分離出來(lái)，人類(lèi)才真正見(jiàn)識到這一令人恐懼的對手。
至此，人類(lèi)與流感的大戰全面打響。1944年，疫 苗首先在美國出現；1966年，首 款針對流感的抗病毒 藥物正式上市。
然而，距離勝利我們依然還有很遙遠的路要走。1900年以來(lái)，全球總共經(jīng)歷了4次流感大流行。
大流行一次又一次襲來(lái)，也不讓人意外。
一方面原因在于，流感病毒在自然界的宿主眾多，想要徹底消滅流感并不容易。并且作為RNA病毒，流感病毒可以感染宿主細胞，使得病毒的擴散其為快速。
另一方面原因在于，流感病毒有著(zhù)很強的突變特性，沒(méi)有疫 苗對所有流感變異株有效，這也使得傳染在持續發(fā)生。
看起來(lái)，人類(lèi)要想徹底消滅流感，還有很長(cháng)的路要走。當然，藥企們也一直在努力，未來(lái)或許也會(huì )有藥企成功實(shí)現突圍，給我們帶來(lái)更好的保護的同時(shí)，創(chuàng )造驚人的財富。
疫 苗研發(fā)的圣杯
預防流感的最 佳方法是接種疫 苗。
當前，流感疫 苗包括滅活全病毒疫 苗、減毒活病毒疫 苗、病毒體疫 苗、亞單位疫 苗等不同技術(shù)路線(xiàn)組合。國內，包括華蘭生物、百克生物、科興生物等10余家藥企，均在供應不同技術(shù)路線(xiàn)的疫 苗產(chǎn)品。
各技術(shù)路線(xiàn)的疫 苗都有其優(yōu)勢，但也有局限性。一個(gè)共性是，它們對新變異毒株的周期偏長(cháng)。這導致，我們的疫 苗研發(fā)難以跟上節奏。
基于流感病毒突變較高的特點(diǎn)，目前疫 苗研發(fā)的策略是提前預判毒株的演變，從而提前制定針對性的疫 苗。
但是，預判并不一定準確。匹配良好時(shí)具有40%至60%的保護效力；當疫 苗與最新流行的毒株不匹配時(shí)，有效性可能只有10%。這也對疫 苗研發(fā)提出了更高的要求。
基于此，目前衍生出了兩種疫 苗的大方向：其一，通用流感疫 苗，可誘導針對許多流感亞型的廣泛交叉反應；其二，可擴展的疫 苗平臺，可以快速生產(chǎn)以應對新出現的新毒株。
最人憧憬的無(wú)疑是通用流感疫 苗。這一領(lǐng)域，藥企探索的是更夠帶來(lái)更廣泛保護效果的抗原靶點(diǎn)。遺憾的是，這一研發(fā)方向的挑戰較大。
相比之下，可擴展的疫 苗平臺或許是更現實(shí)的路徑。
在流感疫 苗的研發(fā)中，mRNA技術(shù)一直被寄予厚望。核心原因在于，mRNA技術(shù)有望帶來(lái)跨時(shí)代的改變。mRNA流感疫 苗具有“更快”的潛在優(yōu)點(diǎn)。
“更快”體現在兩個(gè)方面。一是研發(fā)端，因為技術(shù)平臺的便利性，mRNA疫 苗前期的研發(fā)節奏較快；
二是生產(chǎn)端。從工藝來(lái)看，制造mRNA疫 苗相比于重組蛋白疫 苗要更簡(jiǎn)單，有助于加速疫 苗批準和分發(fā)的節奏。Moderna為代表的多家藥企，均有相應的管線(xiàn)進(jìn)入臨床階段。
不過(guò)，這一研發(fā)方向也有挑戰。不久前，Moderna流感疫 苗之一mRNA-1010的期中數據分析，就不盡如人意。
在甲型H3N2流感和甲型H1N1譜系的血清轉化率上具有優(yōu)勢，在甲型H3N2的中和抗體滴度比上具有優(yōu)勢，在甲型H1N1的幾何平均滴度比上具有非劣效性。
然而，在對抗乙型流感病毒方面，mRNA-1010完敗。其針對乙型Victoria、Yamagata流感病毒的血清轉化率和幾何抗體平均滴度，均未達到非劣效性結果。也就是說(shuō)，mRNA-1010的效果不如滅活疫 苗。
雖然一款多價(jià)的流感疫 苗預防甲型流感病毒是主要目標，預防乙型流感病毒只是次要目標，但這依然意味著(zhù)，mRNA-1010與滅活疫 苗Fluarix Tetra相比，潛在優(yōu)勢或許沒(méi)有那么明顯。
如何給我們帶來(lái)更好的疫 苗，還有待疫 苗企業(yè)們給出答案。
藥物攻克的方向
相對于大部分疾病，面對流感，我們已經(jīng)無(wú)需過(guò)分恐懼。畢竟，當前已經(jīng)有較好的治療手段。
比如，我們最為熟知的抗流感神藥奧司他韋（達菲）。在國內，奧司他韋也有諸多藥企布局，包括東陽(yáng)光藥、齊魯制藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)、博瑞醫藥、上藥中西制藥等。由于集采，奧司他韋價(jià)格已大幅下降。
作為一款神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋可以阻斷流感病毒“逃竄”路線(xiàn)，起到控制病情的效果。不管是治療還是預防流感，均有不錯的效果。
不過(guò)，疫 苗存在有待攻克的圣杯，治療藥物也有需要改進(jìn)的地方，那就是克服耐藥性。
金剛烷胺是全球第一款上市的流感藥物，但如今已經(jīng)銷(xiāo)聲匿跡。核心原因就在于，其對幾乎100%的病毒都具有耐藥性，因此臨床使用受限。
正是在這一背景下，第二代流感藥物，諸如奧司他韋等相繼面世。但它們也躲不過(guò)耐藥性的命運。
盡管奧司他韋是目前使用最廣泛的第二代抗流感藥物，但H1N1流感病毒已經(jīng)在過(guò)去幾十年中表現出奧司他韋耐藥性。
一項研究結果顯示，目前有3.76%的甲型H1N1病毒具有奧司他韋耐藥性，這可能是一個(gè)隱患。
由于我們無(wú)法預測下一個(gè)菌株類(lèi)型，它們的毒力或由流感病毒引起的下一次流行病/大流行的嚴重程度，我們應該為開(kāi)發(fā)新型抗流感藥物做好準備。
這些藥物需要對所有菌株和亞型具有廣泛的反應性，更好的生物利用度，更容易的管理途徑和更小的不良反應。
總的來(lái)說(shuō)，面對流感病毒，我們手中的利劍需要不斷升級。
總結
雖然新冠與流感此消彼長(cháng)，但我們并不需要過(guò)分恐慌。當下，我們的疫 苗依然足夠給力，治療藥物也足夠。
更何況，在新冠疫情影響之下，人們戴口罩、勤洗手防疫觀(guān)念已經(jīng)大幅加強。這也就意味著(zhù)，即便流感有抬頭的趨勢，但在嚴格防疫措施的保護下，流感大規模傳播的可能性并不大。
當然，要想就此把流感消滅也不現實(shí)。未來(lái)，我們有可能徹底戰勝病毒嗎？答案是未知的。但我們，終究會(huì )越來(lái)越強。
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