又一重磅ADC交易達成，可以再次確認，ADC出海潮正式來(lái)臨。這一幕似曾相識，在2001年中國加入WTO后，出口成為拉動(dòng)中國增長(cháng)的三駕馬車(chē)之一，爆發(fā)力十足。那之后，Made in China攻城掠地，中國也成為了“世界工廠(chǎng)”。如今，隨著(zhù)中國生物科技的發(fā)展，Biotech遍地開(kāi)花，正在呈現一片勃勃生機的景象，“出海”正在成為發(fā)展到新動(dòng)力。

       然而在這繁榮的景象之下，當年的Made in China曾遭遇過(guò)假冒偽劣的質(zhì)疑，而如今Biotech的出海，也遇到了這樣的困擾。不過(guò)，時(shí)代不同，這樣的比較沒(méi)有意義，事實(shí)的真相、利益的權衡還需仔細甄別。

       出海潮來(lái)臨

       2月23日，樂(lè )普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)CMG901達成全球獨家授權協(xié)議。根據協(xié)議，由樂(lè )普生物和康諾亞合資設立的KYM Biosciences將獲得6300萬(wàn)美元的預付款和11.25億美元的里程碑付款，以及兩位數的分層特許權使用費，總計金額高達11.88億美元。

       來(lái)源：樂(lè )普生物公告

       CMG901是一種用于治療CLDN18.2高表達的G/GEJ癌及胰 腺癌的CLDN18.2靶向ADC，是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的CLDN18.2靶向ADC。

       在結構組成上，CMG901由一種人源化抗CLDN18.2抗體、一種干擾MMAE的高細胞毒 性微管及一種將MMAE共價(jià)附著(zhù)在CLDN18.2抗體上的蛋白酶可剪切接頭構成。CMG901通過(guò)與在腫瘤細胞表面上表達的CLDN18.2特異結合，其后透過(guò)靶點(diǎn)介導內吞作用內化至腫瘤細胞內。于接頭的溶酶體蛋白酶剪切后，MMAE被釋放至細胞質(zhì)，與微管結合并抑制微管蛋白聚合，從而干擾微管相關(guān)功能，最終導致腫瘤細胞死亡。

       CMG901結構，來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

       此前，CMG901已在中國及美國取得臨床試驗申請批準，并獲美國FDA授予孤兒藥資格及快速通道資格，被國家藥監局納入突破性治療品種。目前，該產(chǎn)品正在進(jìn)行治療CLDN18.2陽(yáng)性表達的實(shí)體瘤的I期臨床試驗。

       在2023年1月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )胃腸道腫瘤研討會(huì )（2023 ASCO GI）上，樂(lè )普生物/康諾亞公布了CMG901治療晚期實(shí)體瘤的Ia期劑量遞增臨床研究最新數據：8例接受CMG901治療的CLDN18.2陽(yáng)性胃癌或胃食管結合部腺癌患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）為75%，疾病控制率（DCR）為100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg隊列患者的客觀(guān)緩解率均為100%，可謂光芒十足。

       CMG901作用機制，來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

       ADC的大交易額License-out已經(jīng)不再是新鮮事，近兩年的創(chuàng )記錄交易事件均發(fā)生在A(yíng)DC藥物領(lǐng)域。

       榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗26億美元創(chuàng )下2021年國內藥企出海記錄，科倫博泰在2022年總共對外授權了9款ADC，全年超117億美元的總交易額恐怕在未來(lái)幾年內都很難有Biotech能夠突破。此外，石藥集團、禮新醫藥、多禧生物等藥企也均達成了超10億美元總交易額的ADC出海協(xié)議。

       此番樂(lè )普生物/康諾亞授出的CLDN18.2 ADC是近年來(lái)最熱門(mén)的研究靶點(diǎn)之一。

       CLDN18.2已被確定為在腫瘤中廣泛表達的高度選擇性分子，包括胃癌、胃食管連接部腺癌、胰 腺癌、食道癌及其他多種實(shí)體瘤。研究發(fā)現，CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，在正常組織中幾乎接觸不到，而其表位則暴露在腫瘤細胞表面，可用于單克隆抗體靶向治療。這些生物學(xué)特征表明，CLDN18.2是治療藥物開(kāi)發(fā)的理想腫瘤靶點(diǎn)。

       據不完全統計，目前在研的CLDN18.2近百余種，研發(fā)藥物涵蓋單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。其中，在研CLDN18.2 ADC藥物有16種，以國內企業(yè)布局居多，包括禮新醫藥、榮昌生物、德琪醫藥等。

       全球范圍內，在研CLDN18.2ADC情況，來(lái)源：參考資料2

       事實(shí)上，在剛剛過(guò)去的一個(gè)星期前，一則諾誠健華“重獲”已License-out項目權益的消息，為火熱的“出海”氛圍澆了一盆冷水。

       誰(shuí)的問(wèn)題？

       2月16日，諾誠健華發(fā)布公告稱(chēng)，美國知名生物技術(shù)公司Biogen（渤健）終止BTK抑制劑奧布替尼的全球開(kāi)發(fā)協(xié)議，諾誠健華將重獲許可協(xié)議項下授予渤健的所有全球權利，包括相關(guān)知識產(chǎn)權、研發(fā)決策權、生產(chǎn)和商業(yè)化權益，以及源自?shī)W布替尼的商業(yè)收益。

       來(lái)源：諾誠健華公告

       該協(xié)議于2021年7月簽訂，根據雙方合作協(xié)議約定，渤健除向諾誠健華支付一次性不可退還和不予抵扣的首付款1.25億美元外，還將提供不超過(guò)8.125億美元的潛在臨床開(kāi)發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，另外諾誠健華還可獲得基于凈利潤銷(xiāo)售額的分層特許權使用費。

       這一合作不僅給諾誠健華帶來(lái)巨大收益，為其2021年實(shí)現營(yíng)收10.43億元，更是為其后續登陸科創(chuàng )板提供了極大的助力。

       如今交易取消，市場(chǎng)一遍看衰，諾誠健華的股價(jià)也遭遇暴跌，兩天跌去超35%。

       至于合作取消的原因，諾誠健華在公告中并沒(méi)有明確表示。

       市場(chǎng)猜測可能是由于BTK抑制劑的肝損傷問(wèn)題，2022年12月，諾誠健華公告，美國FDA已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的Ⅱ期臨床研究實(shí)施部分臨床擱置。本次擱置是基于在使用奧布替尼的進(jìn)行中的多發(fā)性硬化癥（MS）Ⅱ期臨床研究及其他非多發(fā)性硬化癥（MS）自身免疫性疾病的研究中，觀(guān)察到有限數目的藥物導致肝損傷病例。

       但事實(shí)上，BTK抑制劑引起肝損傷并非奧布替尼獨有的問(wèn)題，賽諾菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib的臨床試驗都曾被美國FDA叫停，原因都是肝損傷。不過(guò)以上兩款藥物通過(guò)調整后，臨床試驗都能繼續進(jìn)行。

       實(shí)際上，奧布替尼作為潛在Best-in-class的BTK抑制劑，其安全性幾乎也是同類(lèi)最 佳。

       首先，奧布替尼具有良好的靶點(diǎn)選擇性。

       KINOMEscan是一種活性位點(diǎn)競爭結合測定，可定量測量測試分子與激酶之間的相互作用的測定。樹(shù)形圖的每個(gè)分支代表一個(gè)人類(lèi)激酶。下圖顯示奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑結合的激酶在激酶組樹(shù)上的對比。

       奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑在激酶組樹(shù)上的對比來(lái)源：諾誠健華招股書(shū)

       從上圖比較中可以看出，伊布替尼不單會(huì )抑制(>90%)BTK，亦會(huì )抑制包括表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)、胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在內的十幾種激酶，因為它是第一代BTK抑制劑，脫靶概率要高出許多。而在與第二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼的比較中，奧布替尼也能表現出更優(yōu)秀的靶點(diǎn)選擇性。

       第二，奧布替尼擁有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性及更佳的靶點(diǎn)抑制。

       奧布替尼在低劑量下顯示出持續的BTK靶點(diǎn)抑制，其獨持生物利用度可每日一次給藥150毫克，而阿卡替尼為每日兩次給藥100毫克；伊布替尼為每日一次給藥420毫克。

       現有的臨床數據顯示奧布替尼具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，單次服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奧布替尼后，藥物的峰值濃度與劑量成正比這數據表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線(xiàn)性的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       奧布替尼給藥后血漿濃度曲線(xiàn)，來(lái)源：諾誠健華招股書(shū)

       三是良好的安全性及強大的療效。

       目前已獲批的三款BTK抑制劑（伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼）已顯示出常見(jiàn)毒 性。此等毒 性可能歸因于它們的脫靶效應，如腹瀉、出血及房顫這也導致了患者的不耐受性并限制了其臨床用途。

       而奧布替尼顯示出良好的安全性，并被發(fā)現對五個(gè)分開(kāi)進(jìn)行的研究中的患者耐受性良好。

       奧布替尼與其他三款BTK抑制劑不良事件不完全對比，來(lái)源：諾誠健華招股書(shū)

       基于以上臨床試驗數據，我們有理由相信奧布替尼的后續研發(fā)不成問(wèn)題，諾誠健華也表示，將與美國FDA緊密合作以解決臨床試驗停擺的問(wèn)題，包括實(shí)施更完善的安全措施。

       所以此番諾誠健華的“重獲權益”，交易的對方，也就是渤健的問(wèn)題可能更大一些。

       “重獲權益”啟示錄

       據了解，過(guò)去幾年，渤健受新冠疫情影響，主營(yíng)業(yè)務(wù)受到了較大影響，收入持續下降，2022年總營(yíng)收不到100億，只能靠變賣(mài)資產(chǎn)來(lái)湊利潤。渤健新任CEO Viehbacher也表示：在過(guò)去幾年里，公司有些迷失了方向，收入不斷在下降。因此，當前首要任務(wù)是恢復公司增長(cháng)，未來(lái)將不斷推進(jìn)削減成本計劃，目標是每年節省10億美元。

       所以如果從既定事實(shí)來(lái)看，諾誠健華“重獲權益”不僅獲得了不可退還的首付款1.25億美元，更將多發(fā)性硬化癥管線(xiàn)重新攬入懷中，這可是一個(gè)200億美元的廣闊市場(chǎng)。

       回看自2022年初以來(lái)中國藥企的出海藥物，“重獲權益”的不止諾誠健華一例。

       2022年12月，禮來(lái)在PD-1競爭格局激烈之下，退回了信達生物PD-1信迪利單抗的海外權益；2022年5月，信達生物另一款授權給Coherus的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥也被終止。

       放眼全球，合作終止更是再正常不過(guò)的事情。

       據不完全統計2022年全球生物醫藥行業(yè)終止合作的醫藥BD交易共71筆，其中85%（60/71）為創(chuàng )新藥項目。包括輝瑞終止心血管反義療法vupanorsen合作、Otsuka終止HIF-PH抑制劑vadadustat合作、賽諾菲終止合作開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑RMC-4630等。

       總結發(fā)現，這些藥企研發(fā)合作終止的原因雖然各異，但主要分為主動(dòng)和被動(dòng)。主動(dòng)大多是由于企業(yè)在創(chuàng )新藥的研發(fā)中，因市場(chǎng)競爭格局的改變或對未來(lái)市場(chǎng)競爭加劇的擔憂(yōu)，進(jìn)而選擇主動(dòng)暫停研發(fā)。而被動(dòng)，這主要是藥物因療效或安全性不及預期。

       未來(lái)，在越來(lái)越多的藥企加速開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程下，這種合作終止情況將成為常態(tài)。畢竟隨著(zhù)臨床試驗深入推進(jìn)，不可控因素將不斷增多，同時(shí)對合作企業(yè)的臨床開(kāi)發(fā)和資金支撐能力要求也將越來(lái)越高。

       結合上述國內ADC出海潮來(lái)看，雖然Biotech的License-out正在進(jìn)行得如火如荼，但直到一款藥物的生命周期走完之前，一切都存在變數。這些還處于早期階段就已經(jīng)授出權利的ADC藥物，能否順利成功研發(fā)、又能否如愿取得預期的商業(yè)利益，只有時(shí)間才能給出答案。

       結語(yǔ)

       人類(lèi)在藥物研發(fā)的歷程中，已經(jīng)漸漸地從純粹的治病救人的初衷，發(fā)展到資本介入后的賺錢(qián)游戲。因此，一款藥物的成功研發(fā)，受到很多因素的干擾，企業(yè)發(fā)展、融資能力、臨床數據等各個(gè)因素都可能成為成功路上的絆腳石。在國內Biotech出海潮的狂歡氛圍下，我們需要更加沉下心來(lái)投入到研發(fā)當中，只有真正的金子才會(huì )發(fā)光。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

       參考資料

       1、樂(lè )普生物、康諾亞、諾誠健華官網(wǎng)、公告、招股書(shū)等

       2、《高達12億美元ADC出海！阿斯利康獲得樂(lè )普生物Claudin18.2 ADC新藥CMG901全球權益》，凱萊英藥聞，2023-2-23

       3、《2022年終止合作的重磅醫藥交易》，醫藥魔方，2022-12-25

       4、《熱點(diǎn)調查|諾誠健華痛失大單，還能再次揚帆“出海”嗎？》，估值之家，2023-2-21