目前，我國藥物警戒制度建設仍在探索階段，可以借鑒先進(jìn)的藥物警戒理念與方法，完善本國的藥物警戒理念和制度。我國2019年新版《藥品管理法》，正式將藥物警戒制度立法，藥物警戒制度以法律形式固定下來(lái)，隨后頒布實(shí)施的GVP第二章質(zhì)量管理明確持有人藥物警戒體系的要素，并提出了對藥品警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理的總體目標、質(zhì)量保證要素、質(zhì)控指標和內審要求等，堅持了藥品風(fēng)險管理的原則；第七章文件、記錄與數據管理規范了各項管理制度文件以及藥物警戒實(shí)踐中形成的記錄和數據的管理，但質(zhì)量管理與文件記錄如何搭建才能符合中國法規要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監管機構PV監管人員來(lái)說(shuō)也同樣存在一些疑惑。筆者結合GVP及各省局檢查指南等法律法規，梳理了藥物警戒檢查中質(zhì)量管理與文件記錄搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。      

       藥物警戒體系

       一、藥物警戒體系 - 質(zhì)量管理與文件記錄概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個(gè)完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個(gè)方面，分別是機構人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監測與報告、風(fēng)險識別與評估、風(fēng)險控制，質(zhì)量管理與文件記錄一般包括以下幾方面內容：

       (1)質(zhì)量管理體系。

       (2)內部審核。

       (3)制度和規程文件管理。

       (4)藥物警戒體系主文件。

       (5)記錄與數據管理。

       (6)委托管理。

       (7)信息注冊與更新。

       二、藥物警戒相關(guān)質(zhì)量管理與文件記錄如何搭建？

       1．藥物警戒質(zhì)量管理體系

       1.1.質(zhì)量目標

       根據我國《藥物警戒質(zhì)量管理規范》要求，MAH應當制定藥物警戒質(zhì)量目標，建立質(zhì)量保證系統，對藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運行效能，確保藥物警戒活動(dòng)持續符合相關(guān)法律法規要求。

       MAH應當制定藥物警戒體系的總體質(zhì)量目標，例如：首先是滿(mǎn)足法規要求,其次是預防和避免傷害,促進(jìn)藥品的安全合理使用,最終保護患者和公眾健康。

       1.2.質(zhì)量保證系統的結構與流程

       MAH可以根據發(fā)展規模和復雜性，建立合理的組織結構以承擔藥物警戒質(zhì)量保證職責。可以由MAH的質(zhì)量管理部門(mén)統籌規劃并建立，或在藥物警戒部門(mén)設立專(zhuān)屬的質(zhì)量管理崗位或指定人員承擔藥物警戒質(zhì)量管理，或在各職能結構的基礎上建立獨立的質(zhì)量保證工作組。不論以哪種模式開(kāi)展工作，各部門(mén)或人員間應有清晰的職責劃分以合理運行質(zhì)量保證系統。

       根據我國《藥物警戒質(zhì)量管理規范》要求，MAH應當以防控風(fēng)險為目的，將藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)納入質(zhì)量保證系統中，重點(diǎn)考慮以下內容：

       1)設置合理的組織機構；

       2)配備滿(mǎn)足藥物警戒活動(dòng)所需的人員、設備和資源；

       3)制定符合法律法規要求的管理制度；

       4)制定全面、清晰、可操作的操作規程；

       5)建立有效、暢通的疑似藥品不良反應信息收集途徑；

       6)開(kāi)展符合法律法規要求的報告與處置活動(dòng)；

       7)開(kāi)展有效的風(fēng)險信號識別和評估活動(dòng)；

       8)對已識別的風(fēng)險采取有效的控制措施；

       9)確保藥物警戒相關(guān)文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。

       1.3.質(zhì)量控制指標

       MAH對藥物警戒活動(dòng)的質(zhì)量和執行情況進(jìn)行持續監測，定期進(jìn)行質(zhì)量控制指標的監測和質(zhì)量控制。

       根據我國《藥物警戒質(zhì)量管理規范》要求，MAH應當制定并適時(shí)更新藥物警戒質(zhì)量控制指標，控制指標應當貫穿到藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)中，并分解落實(shí)到具體部門(mén)和人員，包括但不限于：

       2．內部審核

       內部審核檢查要點(diǎn)梳理如下：

       2.1藥物警戒內審

       根據我國《藥物警戒質(zhì)量管理規范》第十一條到第十四條要求，MAH應針對藥物警戒體系及活動(dòng)制定內審計劃，并定期開(kāi)展內審。

       藥物警戒體系中應有關(guān)于藥物警戒內審的描述。

       內審需獨立、系統、全面，內審前應制定審核方案，方案可包括內審的目標、范圍、方法、標準、審核人員、審核記錄和報告要求等。

       內審記錄應完整，可包括審核日期、審核內容、審核發(fā)現問(wèn)題、簽字確認等。

       對于內審發(fā)現的問(wèn)題應進(jìn)行風(fēng)險分析，并確立缺陷風(fēng)險等級，如嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險等級依次降低。及時(shí)采取糾正和預防措施，并進(jìn)行跟蹤和評估。

       3．制度和規程文件管理

       制度和規程文件管理檢查要點(diǎn)梳理如下：

       3.1.工作制度/規程文件基本要求

       MAH應根據所建立的藥物警戒體系制定完善的藥物警戒制度和規程文件，MAH可單獨制定各項與藥物警戒相關(guān)的制度和規程文件，或部分制度和規程使用MAH質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現有文件，如文件管理、糾正與預防措施管理、變更管理、偏差管理等。

       藥物警戒制度和規程應當按照MAH的文件管理操作規程進(jìn)行起草、修訂、審核、批準、分發(fā)、替換或撤銷(xiāo)、復制、保管和銷(xiāo)毀等，并有相應的分發(fā)、撤銷(xiāo)、復制和銷(xiāo)毀的記錄。

       藥物警戒制度和規程應當標明名稱(chēng)、類(lèi)別、編號、版本號、審核批準人員及生效日期等，內容描述應當準確、清晰、易懂，可操作性強并附有修訂日志。

       MAH應當對制度和規程文件進(jìn)行定期審查，確保現行文件持續適宜和有效。制度和規程應當根據相關(guān)法律法規等要求及時(shí)更新。

       3.2.工作制度/規程文件的內容要求

       藥物警戒工作制度/規程文件應當包含對整個(gè)藥物警戒體系組成的說(shuō)明以及藥物警戒關(guān)鍵活動(dòng)的描述。藥物警戒制度和規程根據內容可大體分為三大類(lèi)：職責類(lèi)、制度類(lèi)、操作規程類(lèi)，形成的具體文件類(lèi)型可根據MAH的質(zhì)量管理體系或藥物警戒體系進(jìn)行相應調整。

       4．藥物警戒體系主文件

       藥物警戒體系主文件要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.藥物警戒體系主文件內容要求：

       藥物警戒體系主文件是對MAH的藥物警戒體系及活動(dòng)情況的描述，應當與現行藥物警戒體系及活動(dòng)情況保持一致，并持續滿(mǎn)足相關(guān)法律法規和實(shí)際工作需要。

       MAH在撰寫(xiě)藥物警戒體系主文件時(shí)，可參照《藥物警戒體系主文件撰寫(xiě)指南》執行。

       藥物警戒體系主文件應包含封面、目錄、正文和附錄四部分內容。

       封面需包括MAH名稱(chēng)、藥物警戒負責人姓名、審核批準人員姓名、藥物警戒體系主文件版本號、生效日期等。目錄應盡可能詳細，一般包含三級目錄。藥物警戒體系主文件應正文至少包含組織機構、藥物警戒負責人的基本信息、人員配備情況、疑似藥品不良反應信息來(lái)源、信息化工具或系統、管理制度和操作規程、藥物警戒體系運行情況、藥物警戒活動(dòng)委托、附錄章節。附錄部分可以根據撰寫(xiě)需要增加附錄數量與內容。

       5．記錄與數據管理

       記錄與數據管理要點(diǎn)梳理如下：

       5.1.記錄與數據管理基本要求

       MAH藥物警戒活動(dòng)（包括委托開(kāi)展的藥物警戒活動(dòng)）中所產(chǎn)生的一切記錄與數據，應及時(shí)填寫(xiě)、規范保存。記錄與數據應當真實(shí)、準確、完整，保證藥物警戒活動(dòng)可追溯。關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)相關(guān)記錄和數據應當進(jìn)行確認與復核。如MAH轉讓藥品上市許可的，應當同時(shí)移交藥物警戒的所有相關(guān)記錄和數據，確保移交過(guò)程中記錄和數據不被遺失。

       5.2.數據管理

       （1）紙質(zhì)記錄

       1) 產(chǎn)生的紙質(zhì)記錄應當字跡清晰、易讀、不易擦除，定期進(jìn)行歸檔，并建議保存在具有特定防潮、防火、帶鎖的文件柜中，由專(zhuān)人進(jìn)行管理，確保記錄的安全性和保密性。

       2) 紙質(zhì)記錄和數據至少保存至藥品注冊證書(shū)注銷(xiāo)后十年，建議紙質(zhì)數據采取其他有效措施，如復印備份或掃描成電子稿，以防其在保存期間損毀、丟失。

       （2）電子記錄

       1) 電子記錄應能夠保證其來(lái)源的真實(shí)性和可溯性，并配備適宜的電子記錄系統對電子記錄進(jìn)行管理。

       2) 安全性信息和數據的電子記錄系統應當具備記錄的創(chuàng )建、審核、批準、版本控制，以及數據的采集與處理、記錄的生成、復核、報告、存儲及檢索等功能。其他電子文件和記錄存儲系統也應保證原始數據的創(chuàng )建、更改和刪除可追溯。

       3) 對電子記錄系統應當針對不同的藥物警戒活動(dòng)和操作人員設置不同的權限，建議MAH配備專(zhuān)員對電子記錄系統進(jìn)行定期維護和管理，以確保電子記錄的安全性和保密性。

       4) 電子記錄和數據也至少保存至藥品注冊證書(shū)注銷(xiāo)后十年，MAH應當建立業(yè)務(wù)操作規程，并建議采取定期備份、云端保存、災難恢復等手段保證電子記錄的不丟失、不遺漏、不損毀。

       6．委托管理

       委托管理要點(diǎn)梳理如下：

       6.1.受托方的遴選

       MAH是藥物警戒的責任主體，如根據工作需要委托開(kāi)展藥物警戒相關(guān)工作的，MAH仍為相應法律責任的承擔主體。MAH對藥物警戒工作進(jìn)行自評，確定擬委托工作事項和需求，并向受托方提供委托開(kāi)展藥物警戒工作的相關(guān)文件和資料。

       MAH應當考察、遴選具備相應藥物警戒條件和能力的受托方。

       （1）受托方應當是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運行的中國境內企業(yè)法人；

       （2）受托方需具有可承擔藥物警戒受托事項的專(zhuān)業(yè)人員、管理制度、設備資源等工作條件，并能夠配合MAH接受藥品監督管理部門(mén)的延伸檢查。

       （3）MAH在選擇受托方時(shí)，應聯(lián)合受托方對其受托內容、受托工作量可否有效完成等情況進(jìn)行評價(jià)，并檢查受托方可承接藥物警戒工作的能力證明。

       6.2.委托協(xié)議

       MAH委托開(kāi)展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應當簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動(dòng)全過(guò)程信息真實(shí)、準確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規要求。

       集團內各MAH之間以及總部和各MAH之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書(shū)面約定相應職責與工作機制，相應法律責任由MAH承擔。

       MAH和受托方藥物警戒相關(guān)負責人（包括其授權人）及相關(guān)負責部門(mén)均參與藥物警戒委托協(xié)議的起草、制定和審批。

       委托協(xié)議可以包含但不限于對以下方面進(jìn)行描述：數據管理、風(fēng)險管理、溝通機制、變更、違約處理等。

       6.3.定期審計

       MAH應當定期對受托方進(jìn)行審計，要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標，確保藥物警戒活動(dòng)持續符合要求。

       建議MAH將藥物警戒委托工作納入MAH質(zhì)量管理體系，定期考核評定委托事項，必要時(shí)對受托方進(jìn)行現場(chǎng)審核，根據審核結果可要求受托方對藥物警戒相關(guān)工作進(jìn)行糾正和預防，確保藥物警戒工作持續符合要求。

       7．信息注冊與更新

       信息注冊與更新要點(diǎn)梳理如下：

       7.1.國家不良反應監測系統的注冊和維護

       1) MAH應當在取得首 個(gè)藥品批準證明文件后的30日內，在國家藥品不良反應監測系統中完成信息注冊。注冊的用戶(hù)信息和產(chǎn)品信息發(fā)生變更的，應當自變更之日起的30日內完成信息更新。

       2) MAH藥物警戒負責人信息也應當在國家不良反應監測系統中登記，相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負責人應當自變更之日起30日內完成更新。

       參考文獻

       [1] NMPA官網(wǎng)及江蘇省等各省藥品監督管理局官網(wǎng)