2月20日，國家藥監局發(fā)布新一批藥品批準證明文件，瑞戈非尼赫然在列，正大天晴成為國產(chǎn)第2家獲批瑞戈非尼仿制的企業(yè)。

       從適應癥看，瑞戈非尼首先突破的結直腸癌是個(gè)難啃的骨頭，好在數據不錯；而肝癌作為中國的大癌種，也為瑞戈非尼的放量提供了可能。隨著(zhù)仿制藥的帶來(lái)，作為拜耳原研藥的瑞戈非尼（拜萬(wàn)戈）是否將出現銷(xiāo)量斷崖？

       全能選手

       瑞戈非尼是由拜耳公司研制的一種口服多激酶抑制劑，通過(guò)抑制多種蛋白質(zhì)激酶，阻斷癌細胞生長(cháng)和進(jìn)展過(guò)程中的多種激酶，其結構與索拉非尼相似。

       瑞戈非尼的作用機制涉及到了至少10個(gè)靶點(diǎn)，涵蓋腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節，如通過(guò)抑制V EGFR-1、V EGFR-2、V EGFR-3，抑制腫瘤的新血管生成；通過(guò)作用于纖維母細胞生長(cháng)因子，產(chǎn)生抑制腫瘤微環(huán)境的作用；通過(guò)抑制KIT和BRAF，發(fā)揮抑制腫瘤生長(cháng)的作用；通過(guò)作用于CSFR（集落刺激因子受體），從而影響免疫抑制的調節等，是一種較全面的抗腫瘤藥物。

       瑞戈非尼化學(xué)結構式

       圖片來(lái)源：參考資料3

       也因此，瑞戈非尼被開(kāi)發(fā)出了許多適應癥，到目前為止，瑞戈非尼已在美國、歐盟、日本等90多個(gè)國家和地區批準使用，獲批適應癥包括結直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝癌三項。

       01)瑞戈非尼在美國

       2012年9月，美國FDA批準瑞戈非尼上市申請，用于治療既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗V EGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。該適應癥在日本、歐洲和中國的獲批時(shí)間分別為2013年3月、2013年8月和2017年8月。

       該適應癥的獲批是基于一項在北美洲、歐洲、亞洲和澳大利亞16個(gè)國家的114個(gè)中心進(jìn)行的隨機、安慰劑對照III期臨床試驗CORRECT，旨在評估瑞戈非尼在標準治療后突病進(jìn)展的轉移性結直腸癌患者中的療效和安全性。研究結果表明，與安慰劑治療組相比，瑞戈非尼治療組的主要終點(diǎn)OS顯著(zhù)改善：中位OS分別為6.4個(gè)月VS 5.0個(gè)月、中位PFS分別為1.9個(gè)月VS 1.7個(gè)月和疾病控制率（DCR）41.0%VS 15%等。瑞戈非尼組的5例患者和安慰劑組的1例患者達到部分緩解，客觀(guān)緩解率分別為1.0%和0.4%。

       隨后在亞洲的25個(gè)中心開(kāi)展的CONCUR研究，入組病例以中國患者為主。研究方案與CORRECT研究一致。由于中國結直腸癌患者的特殊性，入組病例中有大約40%未接受過(guò)既往靶向治療。研究結果顯示，瑞戈非尼在亞洲人群中療效更好，中位OS延長(cháng)2.5個(gè)月。對于化療失敗的結直腸癌患者，延長(cháng)其OS達9.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險達69%。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗中治療結直腸癌的療效

       圖片來(lái)源：參考資料3

       2013年2月，美國FDA批準瑞戈非尼用于伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的進(jìn)展期胃腸道間質(zhì)瘤適應癥的治療。該適應癥在日本、歐盟和中國的獲批時(shí)間分別為2013年8月、2014年9月和2017年12月。

       該適應癥的獲批是基于一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗GRID，來(lái)自17個(gè)國家的57家醫院參加了該研究。患者均為經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)、且既往應用伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的轉移性或不可切除的胃腸道間質(zhì)瘤，共199例患者入組。結果顯示，瑞戈非尼相對于安慰劑，主要終點(diǎn)中位PFS延長(cháng)3.9個(gè)月(4.8個(gè)月VS 0.9個(gè)月)，DCR顯著(zhù)提高(52.6%VS 9.1%)。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗中治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效

       圖片來(lái)源：參考資料3

       02)瑞戈非尼在中國

       2017年3月，國家藥監局批準瑞戈非尼在中國上市，用于晚期肝癌的三線(xiàn)治療；同年12月，又批準瑞戈非尼用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝癌患者，這也是中國首 個(gè)獲批用于肝癌二線(xiàn)治療的新藥。值得注意的是，該適應癥在中國的獲批要早于其他國家，美國、日本、歐盟的獲批時(shí)間分別為2017年4月、2017年6月和2017年9月。

       該適應癥的獲批是基于一項國際的、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗RESORCE，入組了573例按巴塞羅那分期標準Child-Pugh肝癌B期或C期患者，這些患者在接受索拉非尼治療后疾病發(fā)生進(jìn)展。該試驗證明瑞戈非尼顯著(zhù)的改善整體生存，中位OS為10.6個(gè)月VS7.8個(gè)月；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）得到顯著(zhù)改善（3.1個(gè)月VS1.5個(gè)月）。總體緩解率為11%VS4%；疾病控制率為65%VS36%。

       瑞戈非尼III期臨床試驗RESORCE部分數據

       圖片來(lái)源：https://www.cmtopdr.com/post/detail/5e4230c1-ba53-40d4-bca4-1c50413dba18

       根據藥渡數據顯示，全球范圍內關(guān)于瑞戈非尼開(kāi)展的臨床試驗數量達327項，其中處于臨床II期的有169項，占總臨床試驗數量的51.68%；處于臨床III期的有68項，占20.79%。

       來(lái)自中國的臨床試驗數量14項，其中臨床II數量6個(gè)，臨床III期數量1個(gè)。

       全球范圍內瑞戈非尼臨床試驗數量及比例

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       除上述適應癥之外，全球范圍內瑞戈非尼還開(kāi)展了關(guān)于膠質(zhì)母細胞瘤、血管肉瘤等多達14種癌癥的適應癥臨床試驗。

       全球范圍內瑞戈非尼開(kāi)展的適應癥部分臨床情況

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       作為一款“廣譜”抗癌藥，瑞戈非尼一經(jīng)問(wèn)世就受到很多關(guān)注，那么其商業(yè)化成績(jì)如何，又有多少競爭者呢？

       突出猛進(jìn)

       瑞戈非尼自上市以來(lái)，全球銷(xiāo)售額呈大幅上升趨勢。根據藥渡數據，2013年瑞戈非尼全球銷(xiāo)售額2.62億美元，2017年新增肝癌適應癥，同時(shí)獲得中國上市許可后，成功擴大了其銷(xiāo)售市場(chǎng)，銷(xiāo)售額達到了3.59億美元；2019-2020年，其銷(xiāo)售額再進(jìn)一步增長(cháng)至4.6億美元和5.83億美元，2021年稍有滑落。

       瑞戈非尼（拜萬(wàn)戈）近十年全球銷(xiāo)售趨勢

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       在中國，瑞戈非尼自上市以來(lái)就迸發(fā)出很強的潛能，2017年上市，至2019年開(kāi)始放量增長(cháng)，達5.15億元，至2021年更是達到8.95億元。2022年上半年已達5.2億元，全年銷(xiāo)售額有望再創(chuàng )新高，擠入10億單品行列不成問(wèn)題。

       2018年瑞戈非尼進(jìn)入醫保，在醫保降價(jià)后價(jià)格為196元（40mg/片），降幅45.56%；肝癌、結直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤3個(gè)適應癥均已納入國家醫保乙類(lèi)目錄，并于2022年成功續保。

       瑞戈非尼（拜萬(wàn)戈）在中國銷(xiāo)售趨勢

       來(lái)源：藥渡數據

       由于瑞戈非尼在中國銷(xiāo)售過(guò)于火爆，引得國內多家藥企紛紛布局。

       呋喹替尼是和黃醫藥手中最引人注目的具有Best-in-class潛力的V EGFR抑制劑，同時(shí)也是瑞戈非尼的Me-better。2022年9月，和黃醫藥公布了呋喹替尼治療難治性轉移性結直腸癌的國際多中心III期的臨床結果，與安慰劑相比呋喹替尼療法在OS（總生存期）和PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）方面均達到具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)延長(cháng)。

       目前呋喹替尼治療三線(xiàn)結直腸癌已經(jīng)2018年11月在國內獲得批準，并于2020年獲得醫保資格，其與瑞戈非尼是目前唯二獲批并納入醫保的三線(xiàn)治療結直腸癌藥品，市占率正在超越瑞戈非尼。

       呋喹替尼相關(guān)臨床數據

       圖片來(lái)源：參考資料4

       仿制藥方面，揚子江藥業(yè)于2023年1月斬獲瑞戈非尼國產(chǎn)首仿；2月20日，正大天晴再度獲批，成為國產(chǎn)第2家。

       除這兩家已獲批上市之外，根據藥渡數據，瑞戈非尼國內仿制還有18個(gè)受理號，包括齊魯制藥、科倫藥業(yè)、北京雙鷺、上海創(chuàng )諾、豪森藥業(yè)、奧賽康等藥企的上市注冊申請均被藥審中心承辦。

       國內瑞戈非尼仿制藥獲受理情況

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       結語(yǔ)

       雖然我們看到關(guān)于瑞戈非尼的仿制如雨后春筍般的冒出，但實(shí)際上原研藥拜萬(wàn)戈仍在不斷努力解鎖更多適應癥，只不過(guò)未來(lái)可能要在收益和投入上做更多的平衡。不過(guò)對國內患者來(lái)說(shuō)，更多仿制藥的出現未嘗不是一件大好事。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

       參考資料

       1、拜耳官網(wǎng)、年報等

       2、《真知灼見(jiàn)|瑞戈非尼治療CRC的實(shí)操秘訣》，中國醫學(xué)論壇報今日腫瘤，2020-12-25

       3、《小分子抑制劑瑞戈非尼的藥理和臨床概述》，藥學(xué)研究，2015 V ol．34，No．10

       4、《下一個(gè)出海的50億潛力大單品，可能出自首富的Biotech》，瞪羚社，2022-12-7