近日，遠大醫藥宣布，其全球創(chuàng )新放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）TLX101，在國內新藥臨床試驗（IND）的申請獲得國家藥監局的正式受理。

       作為RDC領(lǐng)域在中國市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊企業(yè)，遠大醫藥于18年開(kāi)始放射 性核素產(chǎn)業(yè)布局，目前已有兩款RDC診療產(chǎn)品在各國上市（Illuccix ，TOCscan ），多款RDC診斷/治療產(chǎn)品在研（如TLX101在FDA獲得孤兒藥認定、ITM-11獲美國FDA授予快速通道資格、TLX250-CDx海外III期臨床試驗成功達到臨床終點(diǎn)...）。

       圖1遠大醫藥RDC產(chǎn)品管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：遠大醫藥官網(wǎng)

       那么，什么是RDC呢？

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，RDC藥物是將精準靶向分子Ligand （單抗或者小分子，多肽） 和核素Radioisotope，用接頭Linker和螯合劑Chelator偶聯(lián)在一起，以實(shí)現精準放射診斷/精準放射治療的藥物形態(tài)。

       什么是RDC？

       RDC按照靶向分子的形式，可分為抗體靶向的radionuclide antibody conjugates（RAC）和小分子基靶向（包括肽）的radionuclide drug conjugates。

       RDC作為一種創(chuàng )新的藥物偶聯(lián)物形式，與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小分子藥物偶聯(lián)物（SMDC）有許多相似之處。在藥物結構方面，RDC，ADC和SMDC都由介導靶向作用抗體或小分子，連接劑，螯合劑，以及可用作細胞毒 性或成像因子的藥物功能物質(zhì)部分組成。

       RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是藥物載荷，RDC不再載送毒 性分子，而是載送放射 性核素。由于放射 性核素不需要與細胞直接接觸，RDC的Linker在起效過(guò)程中不需要斷裂，這進(jìn)一步提高了RDC藥物在體內的穩定性和安全性。這些放射 性核素可用于成像或者治療，有些放射 性核素同時(shí)兼具這兩種功能。

       圖2 Radioligand therapy中RDC的作用原理圖

       圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng)

       治療性RDC是利用抗體或小分子（包括肽）來(lái)達到精確放療的目的，在殺死腫瘤的同時(shí)減少對正常組織的輻射。診斷性RDC，可以發(fā)揮腫瘤掃描、成像和診斷等功能，滿(mǎn)足臨床對放射 性核素的綜合治療需求。

RDC全球進(jìn)展

       目前，RDC藥物在中國市場(chǎng)尚未得到廣泛關(guān)注，但是在國外研發(fā)進(jìn)度較快。

       至今，FDA一共批準了九款RDC藥物（Lutathera , Pluvicto , Locametz , Illuccix , Pylarify , Detectnet , Netspot , Gallium Ga68 gozetotide, Gallium dotatoc Ga68）。從靶點(diǎn)上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項目居多，同時(shí)也有針對熱門(mén)靶點(diǎn)Her2, STTR, CAIX, Ras等的研究。在適應癥上，RDC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

       Novartis是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。Novartis于2017年收購AAA后推出的首 款RDC治療藥物L(fēng)utathera （177Lu dotatate）在市場(chǎng)的亮眼表現，掀起了RDC藥物開(kāi)發(fā)的浪潮。

       Lutathera 在2018年獲FDA批準上市，用以治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤。其2021年銷(xiāo)售額 4.75 億美元。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國內提交臨床申請。目前已在美國、歐盟、法國、加拿大、中國臺灣獲批，中國II期臨床在進(jìn)行中。Pluvicto 是Novartis的另一款RDC藥物，通過(guò)收購的方式從Endocyte獲得。Pluvicto 于2022年3月獲得FDA批準，用于治療去抵抗性轉移前列腺癌患者（mCRPC）。

       圖3 諾華RDC管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng)

       此外，POINT Biopharma、Telix、ITM、Bayer等公司也在積極布局RDC賽道，多款腫瘤治療產(chǎn)品處于臨床階段。

       在中國市場(chǎng)，RDC藥物尚未得到廣泛關(guān)注。核藥賽道的技術(shù)難度和政策壁壘，使得國內RDC布局企業(yè)較為少見(jiàn)。

       目前遠大醫藥是走得最遠的一家。2018年，遠大醫藥聯(lián)合鼎暉投資斥資近100億人民幣收購澳洲了 Sirtex公司的100％股權，獲得抗肝癌治療全球獨家品種“SIR－Spheres釔［90Y］樹(shù)脂微球”。2021年11月，遠大醫藥與澳大利亞Telix集團簽訂授權協(xié)議，累計將支付Upfront Fee及Milestone Fees高達＄225Mn，獲得多款用于治療前列腺癌、透明細胞腎細胞癌及膠質(zhì)母細胞瘤的創(chuàng )新型RDC產(chǎn)品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中華地區的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。2022年，遠大醫藥以2500萬(wàn)歐元認購德國ITM公司的新股份，并獲得ITM公司開(kāi)發(fā)的3款全球創(chuàng )新型放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。

       此外，智核生物，核欣醫藥、先通醫藥、輻聯(lián)醫藥、健元醫藥等，也在積極投入RDC賽道，預計未來(lái)5年將會(huì )出現更加活躍的市場(chǎng)。

       圖4 智核生物管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：智核生物官網(wǎng)

       RDC的優(yōu)勢與發(fā)展阻礙

       RDC診斷藥物

       目前主流的腫瘤診斷過(guò)程，首先通過(guò)影像學(xué)手段判定腫瘤組織的位置與大小，再從患者體內活體取樣進(jìn)行病理學(xué)檢查。但活檢的缺點(diǎn)在于：1只能有限取點(diǎn)，并且可能會(huì )破壞腫瘤組織，增加腫瘤轉移風(fēng)險；2等待時(shí)程長(cháng)；3結果的準確性依賴(lài)于取樣醫生的手法，取樣組織，取樣位置等。

       如果使用RDC藥物進(jìn)行腫瘤診斷，在藥物進(jìn)入體內后，迅速分布至靶組織，所載送的核素與腫瘤相結合，在極短半衰期內給出信號，同時(shí)進(jìn)行全身影像掃描得出醫學(xué)影像結果，從而通過(guò)信號的強弱，全面反映腫瘤情況。這樣既節省了寶貴的治療時(shí)間，減少了活檢可能帶來(lái)的風(fēng)險，還杜絕了因為腫瘤異質(zhì)性導致的漏判或誤判，幫助醫生更快更準更安全的獲得檢測結果，并制定最合適的治療方案。

       RDC治療藥物

       在傳統放療過(guò)程中，輻射“殺敵一千，自損八百”。在殺滅癌細胞的同時(shí)也會(huì )殺死正常細胞，引發(fā)疲倦、食欲不振、嘔吐和大量脫發(fā)等副作用，導致一些癌癥患者選擇“寧愿等死，也不冒險”。而RDC藥物以極低劑量集中地靶向輸送至目標腫瘤，在有效殺死腫瘤細胞的同時(shí)，顯著(zhù)減少對正常組織的輻射，從而減輕或者消除放療帶來(lái)的不良反應。如此，疏解患者對于治療的恐懼情緒，增進(jìn)治療意愿，真正地提升患者生活質(zhì)量。

       雖然RDC藥物優(yōu)勢明顯，但正如前文所述，由于技術(shù)難度和政策壁壘，我國RDC藥物研究尚未得到廣泛開(kāi)展。

       企業(yè)資質(zhì)，人才，資金，核素的制備技術(shù)與行業(yè)資源是RDC發(fā)展道路上難以回避的大山。

       目前，我國對于核藥有著(zhù)極其嚴格的監管。自1975年以來(lái)，我國多次出臺法律對放射 性 藥品進(jìn)行監管和指導，各方面規定的復雜與嚴格程度遠高于普通藥品。

       首先，企業(yè)需要取得生態(tài)環(huán)境局相應等級的《輻射安全許可證》才能開(kāi)始研發(fā)；在進(jìn)行臨床試驗或者驗證前，向藥品監督管理部門(mén)提出申請，經(jīng)審批同意后，在藥品監督管理部門(mén)指定的藥物臨床試驗機構進(jìn)行臨床研究；在放射 性新藥臨床研究結束后，向國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)提出申請，征求國防科技工業(yè)局意見(jiàn)，經(jīng)審核批準，發(fā)給《新藥證書(shū)》；進(jìn)行生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)還需要藥監局的批準文號，以及所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)等審批的《放射 性 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》、《放射 性 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)許可證》；在放射 性 藥品的使用過(guò)程中醫院需要取得生態(tài)環(huán)境部門(mén)頒發(fā)的《輻射安全許可證》，衛健委頒發(fā)的《放射診療許可證》以及藥監部門(mén)頒發(fā)的《放射 性 藥品使用許可證》。

       除了上述的資質(zhì)難題，對企業(yè)而言，研發(fā)，臨床，生產(chǎn)，經(jīng)營(yíng)等各個(gè)環(huán)節都必須配備與之相適應的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員；放射 性藥物行業(yè)屬于重資產(chǎn)行業(yè)，需要保障大額資金投入；核素原料主要依賴(lài)進(jìn)口；核藥保質(zhì)期短運輸要求高等等......都是企業(yè)想要進(jìn)入RDC賽道需要克服的困難。

       結 語(yǔ)

       RDC為內卷嚴重的腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)提供了一個(gè)新的發(fā)展機遇。

       雖然目前上市RDC藥物不多，但是從國內外大小企業(yè)的管線(xiàn)布局來(lái)看，未來(lái)此賽道的高速進(jìn)程不言自明。

       對于國內而言，硬件設施的提升和研發(fā)投入力度的加強，都還需要政策的進(jìn)一步支持。如2021出臺的《醫用同位素中長(cháng)期發(fā)展規劃(2021—2035年)》明確了“十四五”時(shí)期和今后一段時(shí)期內我國醫用同位素的發(fā)展目標和保障措施等，提出建立穩定自主的醫用同位素供應保障體系，推動(dòng)醫用同位素技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       未來(lái)，可通過(guò)構建臨床、研發(fā)、核素生產(chǎn)、反應堆運行緊密耦合的核醫學(xué)綜合平臺來(lái)推動(dòng)扭轉核素供應及藥物的被動(dòng)局面。隨著(zhù)核醫學(xué)科的普及、下沉，整個(gè)核醫學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈的市場(chǎng)規模將達到2000億元。

       希望在不久的將來(lái)，國內醫用同位素緊缺和核醫學(xué)發(fā)展“卡脖子”問(wèn)題能夠得以改善，我們能早日在市場(chǎng)上見(jiàn)到國產(chǎn)的RDC藥物，為患者提供更安全，更可靠的醫療選擇。