2023年哪些新藥會(huì )上市？哪些能夠成為首 創(chuàng )新藥？哪些具有重磅藥物之相？哪些能夠帶給絕望的患者新的希望？

       Evaluate Vantage對2023年可能獲批上市的藥物做了預測，并按照2028年預計銷(xiāo)售額列舉出了10款最令人期待的新藥。

       1.Lecanemab

       圖片來(lái)源：Eisai

       藥物名稱(chēng)：Lecanemab/LeqembiTM

       藥物類(lèi)型：?jiǎn)慰寺】贵w

       開(kāi)發(fā)商：Eisai/Biogen

       適應癥：阿爾茨海默病

       2028年銷(xiāo)售額預計：30億美元

       藥物背景

       Lecanemab是一種重組人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)單克隆抗體，針對聚集的可溶性和不溶性形式的淀粉樣蛋白β(Aβ)，這與阿爾茨海默氏病的病理生理學(xué)有關(guān)。Lecanemab的作用機制在于，它可通過(guò)減少Aβ斑塊，并防止Aβ在大腦上沉積的方式對抗阿爾茨海默病的發(fā)展。

       2023年1月6日，lecanemab獲得FDA加速批準用于治療阿爾茨海默病。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀況

       雖然donanemab去年沒(méi)有獲得FDA的批準，但作為治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物，它仍然具有極大的開(kāi)發(fā)前景，開(kāi)發(fā)商也仍在為2023年獲得FDA綠燈而努力。同樣針對阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物lecanemab，也被一干分析師看好，預計2028年可以獲得年銷(xiāo)售額30億美元的業(yè)績(jì)。但受到了Eisai在開(kāi)發(fā)另一個(gè)阿爾茨海默病藥物Aduhelm慘敗的教訓（Aduhelm的高昂價(jià)格加上其值得懷疑的安全性和有效性，使得它備受爭議，盡管它是15年多來(lái)第一個(gè)新的阿爾茨海默氏癥藥物，但它現在幾乎從市場(chǎng)上消失了），Eisai在lecanemab上傾注了相當大的心血。

       盡管lecanemab的臨床數據遭到一些質(zhì)疑，而且有兩名試驗患者死于中風(fēng)和出血，但Eisai還是在今年1月初獲得了FDA對于lecanemab(LeqembiTM)的批準，并在商業(yè)方面取得了進(jìn)展。

       2.SRP-9001

       藥物名稱(chēng)：SRP-9001（Delandistrogene moxeparvovec）

       藥物類(lèi)型：基因療法

       開(kāi)發(fā)商：Sarepta/羅氏

       適應癥：杜氏肌營(yíng)養不良癥（Duchenne muscular dystrophy）

       2028年銷(xiāo)售額預計：22億美元

       藥物背景

       Duchenne肌營(yíng)養不良癥(DMD)是一種罕見(jiàn)病，是在兒童時(shí)期發(fā)生的破壞性疾病，會(huì )慢慢削弱包括心臟在內的肌肉。這種只影響男性的疾病使男孩只能坐在輪椅上，從統計數據來(lái)看，患者極難活到四十歲。在過(guò)去的幾十年中，皮質(zhì)類(lèi)固醇和物理療法成為標準療法，這種疾病的藥物選擇仍然很少。DMD治療的最終目標是實(shí)現真正的治愈性療法，這就是Sarepta與藥物合作伙伴羅氏希望SRP-9001能夠啟動(dòng)的原因。

       與Sarepta的其他批準藥物不同，SRP-9001作為一種基因療法起作用，旨在將微肌營(yíng)養不良蛋白編碼基因（microdystrophin-encoding gene）傳遞到肌肉組織中，以促進(jìn)微肌營(yíng)養不良蛋白（microdystrophin protein）的產(chǎn)生。DMD患者的DMD基因發(fā)生突變，無(wú)法自行制造這種蛋白質(zhì)，導致肌肉力量逐漸喪失。基因療法為這些患者提供了希望。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀況

       基因療法是藥物發(fā)展歷史上的重大突破，對于遺傳性疾病提供了異于其它藥物的治療，尤其對很多罕見(jiàn)病意義重大。分析師估計SRP-9001能夠在2028年實(shí)現22億美元的銷(xiāo)售額，但不能保證SRP-9001在美國的商業(yè)成功，因為“即便獲得FDA的批準，SRP-9001在美國獲得全額報銷(xiāo)可能仍需時(shí)間”。由于缺乏先例，很難預測需求，而且為非常昂貴的產(chǎn)品確保報銷(xiāo)必然會(huì )帶來(lái)問(wèn)題。

       SRP-9001去年年底獲得了FDA的快速審查，處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA,Prescription Drug User Fee Act）日期為5月29日。如果FDA在今年晚些時(shí)候批準，Sarepta已經(jīng)在采取重大舉措，以確保它有足夠的資源來(lái)資助SRP-9001的推出。

       3.Pegcetacoplan

       藥物名稱(chēng)：pegcetacoplan

       藥物類(lèi)型：多肽

       開(kāi)發(fā)商：Apellis

       適應癥：地圖樣萎縮geographic atrophy

       2028年銷(xiāo)售額預計：20億美元

       藥物背景

       地圖樣萎縮(GA)是老年性黃斑變性(AMD)的一種晚期形式，這種進(jìn)行性疾病可能會(huì )嚴重損害視覺(jué)功能，是導致全球超過(guò)500萬(wàn)人失明的主要原因。GA是通過(guò)過(guò)度補體激活導致的不可逆病變生長(cháng)破壞視網(wǎng)膜細胞而引發(fā)的。補體C3是唯一可以精確控制補體級聯(lián)的靶點(diǎn)，因此開(kāi)發(fā)靶向補體C3的抑制劑就成為了治療GA的重要手段。但目前尚沒(méi)有被批準的GA治療方法。

       Pegcetacoplan是一種多肽復合物，由聚乙二醇（PEG）linker鏈接兩個(gè)相同的二硫鍵環(huán)肽。它是一種研究性靶向C3療法，旨在抑制補體級聯(lián)（complement cascade）的過(guò)度激活。補體級聯(lián)是人體免疫系統的一部分，可導致許多嚴重疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       Pegcetacoplan已被FDA授予快速通道指定用于治療GA。Pegcetacoplan此前已經(jīng)被FDA批準，用于治療患有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）的成年患者，其商品名為Empaveli?。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀況

       Apellis希望pegcetacoplan能夠在今年通過(guò)FDA的批準，成為第一種治療眼部疾病地圖樣萎縮(GA)的新藥。這將是一個(gè)重要時(shí)刻，因為目前還沒(méi)有FDA批準的治療方法。

       分析師預計，Apellis 2028年的銷(xiāo)售額可能達到20億美元，而其年銷(xiāo)售額的峰值將達到30億美元。

       但pegcetacoplan同樣面臨著(zhù)不小的挑戰，包括它的臨床數據的不確定性，以及來(lái)自于Iveric Bio的補體C5抑制劑Zimura的競爭。后者已于2022年11月向FDA遞交了NDA申請，這意味著(zhù)如果Zimura獲得批準，pegcetacoplan將不會(huì )長(cháng)期獨占市場(chǎng)。

       4.Donanemab

       藥物名稱(chēng)：Donanemab

       藥物類(lèi)型：?jiǎn)慰寺】贵w

       開(kāi)發(fā)商：Eli Lilly

       適應癥：阿爾茨海默病

       2028年銷(xiāo)售額預計：19億美元

       藥物背景

       Donanemab是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向一種特殊的淀粉樣蛋白β（即焦谷氨酸Aβ）的N末端的表位。焦谷氨酸Aβ僅存在于與阿爾茨海默氏病相關(guān)的腦淀粉樣蛋白斑塊中。Donanemab單抗的作用機制是，誘導小膠質(zhì)細胞（micro glial）對Aβ斑塊進(jìn)行清除，減緩與AD相關(guān)的認知功能的進(jìn)行性衰退。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       盡管donanemab在2023年初收到了完整回復函（CRL,complete response letter），但它的前景仍然被眾多分析師看好，并給予它2028年銷(xiāo)售額19億美元的期待（盡管相對去年做出的2026年60億美元的銷(xiāo)售額已經(jīng)大幅縮水）。Eisai和Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm的商業(yè)失敗，以及圍繞它的監管爭議，明顯地影響到了FDA對Donanemab的審批。FDA表示，它希望獲得有關(guān)使用Donanemab的患者的更長(cháng)時(shí)間的臨床數據，禮來(lái)公司現在被迫在今年晚些時(shí)候的第3階段數據公布后申請正常審查。

       雖然在臨床數據上存在一些喜憂(yōu)參半的表現，但Donanemab在與Eisai的Aduhelm的頭對頭試驗中卻取得一場(chǎng)大勝。

       去年12月公布的一項比較兩種療法的試驗數據顯示，與基線(xiàn)相比，donanemab在六個(gè)月時(shí)將腦淀粉樣蛋白斑塊水平降低了65.2%，而同期A(yíng)duhelm僅降低了17%。雖然受到完整回復函，但禮來(lái)仍任信誓旦旦地預計，donanemab將在2023年中之前獲得FDA的批準。

       5.RSVPreF3 OA

       藥物名稱(chēng)：RSVPreF3 OA

       藥物類(lèi)型：疫 苗

       開(kāi)發(fā)商：GSK

       適應癥：老年人呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）

       2028年銷(xiāo)售額預計：18億美元

       藥物背景

       據世界衛生組織稱(chēng)，RSV（老年人呼吸道合胞病毒）對大于65歲的老年人構成重大健康威脅。據估計，RSV感染導致發(fā)達國家每年有36萬(wàn)人住院和24000人死亡。慢性肺病、循環(huán)系統疾病和功能障礙，會(huì )增加成人患嚴重疾病的風(fēng)險。

       GSK的RSV OA候選疫 苗，包含重組亞基融合前RSV糖蛋白抗原(RSVPreF3)，以及GSK專(zhuān)有的AS01佐劑。抗原加佐劑的組合可能有助于克服與年齡相關(guān)的自然免疫力下降，這種下降有助于保護老年人免受RSV疾病的侵害。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       去年夏天，RSVPreF3 OA在一項針對老年人的3期試驗中取得了成功，表明其研究性疫 苗在60歲及以上的成年人中減少了由RSV引起的下呼吸道疾病病例，具有統計學(xué)意義和臨床意義。預計FDA將于5月3日做出對RSVPreF3 OA的決定。

       分析家預計，到2028年，僅老年人注射RSVPreF3 OA疫 苗的銷(xiāo)售額就會(huì )達到18億美元，這對于新疫 苗來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常可觀(guān)的數字。

       于此同時(shí)，輝瑞也正在進(jìn)行RSV疫 苗（PF-06928316）的開(kāi)發(fā)，它的PDUFA日期也是在今年5月。PF-06928316尋求同時(shí)滿(mǎn)足老年人和產(chǎn)婦的使用需求。Moderna和J&J也接近推出自己的藥物，它的候選藥在老年人中獲得了FDA的突破性標簽，用于老年人的3期RSV候選藥物。但Moderna計劃在今年上半年向FDA提交數據，這意味著(zhù)它可能最早要等到2023年底，或者更有可能是2024年初才能獲得批準。

       6.Epcoritamab

       藥物名稱(chēng)：Epcoritamab

       藥物類(lèi)型：?jiǎn)慰寺】贵w

       開(kāi)發(fā)商：AbbVie和Genmab

       適應癥：淋巴瘤

       2028年銷(xiāo)售額預計：17億美元

       藥物背景

       Epcoritamab是一種皮下給藥的CD3xCD20 T細胞結合雙特異性抗體，可激活T細胞，引導它們殺死惡性CD20+B細胞。單藥epcoritamab先前在跨B細胞非霍奇金淋巴瘤亞型的劑量遞增中表現出有效的抗腫瘤活性。皮下注射epcoritamab可用于治療2次或更多次治療后復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL），或彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者。該療法通過(guò)結合惡性B細胞上的CD20和T細胞上的CD3來(lái)殺死癌細胞，從而帶來(lái)類(lèi)似CAR-T的功效，但卻比細胞療法更為簡(jiǎn)單直接。如果獲得批準，epcoritamab將成為大型B細胞淋巴瘤市場(chǎng)上獲批的第一個(gè)皮下雙特異性抗體。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       艾伯維（AbbVie）在2020年年中通過(guò)向Genmab預付7.5億美元購買(mǎi)epcoritamab，以及該公司其他抗癌雙特異性藥物的股份，從而獲得了該療法的一部分，開(kāi)始了正在進(jìn)行的腫瘤學(xué)合作。由于FDA授予了epcoritamab優(yōu)先審查權，他們將在今年5月決定是否批準epcoritamab。

       7.Zuranolone

       藥物名稱(chēng)：Zuranolone

       藥物類(lèi)型：小分子藥物

       開(kāi)發(fā)商：Biogen和Sage Therapeutics

       適應癥：重度抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥

       2028年銷(xiāo)售額預計：15億美元

       藥物背景

       Zuranolone用于治療抑郁癥和各種其他適應癥。它是一種合成的、口服活性的、抑制性孕烷神經(jīng)甾體，并作為GABAA（γ-氨基丁酸A型）受體的正變構調節劑（positive allosteric modulator，變構調節（也叫別構調節）是指小分子化合物與酶蛋白分子活性位點(diǎn)以外的某一部位特異結合，引起酶蛋白分子構象變化，從而改變酶的活性）。該藥物具有高口服生物利用度和適合每日一次給藥的生物半衰期。

       截至2022年12月，zuranolone正在進(jìn)行重度抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥的預注冊，失眠的III期臨床試驗，以及雙相抑郁癥、特發(fā)性震顫和帕金森病的II期臨床研究。[[]SAGE 217.AdisInsight.]

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       自從選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)在90年代上市以來(lái)，心理健康創(chuàng )新療法的批準很少，導致抑郁癥患者的需求未得到滿(mǎn)足。Biogen和Sage Therapeutics的Zuranolone，如果獲得批準，將成為重度抑郁癥(MDD)和產(chǎn)后抑郁癥(PPD)兩個(gè)未得到滿(mǎn)足的市場(chǎng)的重要突破。

       MDD構成了一個(gè)龐大的患者群體，自COVID-19大流行以來(lái)，這個(gè)患者群體正在持續增加，估計每年有1700萬(wàn)美國人出現癥狀。PPD雖然沒(méi)有那么大的市場(chǎng)，但也絕不是小眾。在美國，估計每年有八分之一的母親經(jīng)歷過(guò)它，每年大約有50萬(wàn)例。

       除非FDA授予優(yōu)先審查權，否則Zuranolone可能會(huì )在年底前面臨批準。優(yōu)先審查可能會(huì )縮短四個(gè)月的時(shí)間。

       8.Mirikizumab

       藥物名稱(chēng)：Mirikizumab

       藥物類(lèi)型：?jiǎn)慰寺】贵w

       開(kāi)發(fā)商：Eli Lilly

       適應癥：潰瘍性結腸炎（UC,ulcerative colitis）、克羅恩病

       2028年銷(xiāo)售額預計：12億美元

       藥物背景

       潰瘍性結腸炎是一種炎癥性腸病，會(huì )導致消化道發(fā)炎和潰瘍。潰瘍性結腸炎是一種自身免疫性疾病，其特征是T細胞浸潤結腸。潰瘍性結腸炎的直接原因尚不清楚，但遺傳、環(huán)境和過(guò)度活躍的免疫系統等因素發(fā)揮了作用。

       潰瘍性結腸炎會(huì )影響結腸和直腸。在大多數人中，癥狀通常會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移發(fā)展，而不是突然出現。潰瘍性結腸炎可能會(huì )引流，有時(shí)會(huì )導致危及生命的并發(fā)癥。雖然目前尚無(wú)治愈方法，但有幾種新療法可以大大減輕該病的體征和癥狀，并實(shí)現長(cháng)期緩解。Mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL23p19（白細胞介素23的p19亞基）結合。Mirikizumab正在研究用于治療免疫介導的疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。如果獲得批準，mirikizumab將成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)針對潰瘍性結腸炎患者的抗IL23p19療法。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       2022年第一季度，禮來(lái)向FDA提交了生物制品許可申請（BLA），并在歐盟提交了上市許可申請（MAA）。美國、歐盟和世界其他國家的監管決定預計將在2023年做出。

       9.Etrasimod

       藥物名稱(chēng)：Etrasimod

       藥物類(lèi)型：小分子藥物

       開(kāi)發(fā)商：Pfizer

       適應癥：潰瘍性結腸炎

       2028年銷(xiāo)售額預計：12億美元

       藥物背景

       Etrasimod是一種口服的、每天一次的選擇性鞘氨醇-1-磷酸(S1P，sphingosine-1-phosphate)受體調節劑，旨在優(yōu)化藥理學(xué)和S1P受體1、4和5的參與。Sphingosine-1-phosphate(S1P)是一種信號脂質(zhì)，可調節哺乳動(dòng)物的許多細胞過(guò)程。

       S1P信號傳導的作用之一，是調節T細胞運輸，這對適應性免疫有重大影響。靶向S1P信號通路的化合物可用于免疫系統調節。除了潰瘍性結腸炎，etrasimod正在應用于一系列其他免疫-炎性疾病的研究。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       去年3月，輝瑞以67億美元完成對Arena Pharmaceuticals的收購。Etrasimod正是這筆交易的關(guān)鍵，它在兩項3期試驗中取得了優(yōu)異成績(jì)，表明選擇性鞘氨醇1-磷酸(S1P-1)調節劑具有重磅炸 彈的潛力。2022年12月，FDA接受了輝瑞的新藥申請，有望在2023年下半年獲得批準。歐洲的監管機構也采取了同樣的做法，預計將在2024年上半年做出決定。除了潰瘍性結腸炎的廣闊市場(chǎng)之外，etrasimod也正作為治療劑，針對斑禿、特應性皮炎、克羅恩病和嗜酸性粒細胞性食管炎進(jìn)行研究。

       數據顯示，etrasimod的主要競爭對手是Bristol Myers Squibb的S1P藥物Zeposia，該藥物于2021年5月獲批用于潰瘍性結腸炎，目前正在研究與etrasimod相同的適應癥。雖然潰瘍性結腸炎市場(chǎng)競爭激烈，包括AbbVie的重磅藥物修美樂(lè )(Humira)，但Zeposia和etrasimod具備專(zhuān)屬優(yōu)勢，因為它們以藥丸形式口服，而不是注射。該領(lǐng)域的另一種口服療，輝瑞公司的Xeljanz正在接受審查，但因為其JAK抑制劑類(lèi)屬性而面臨安全問(wèn)題。

       10.Sotatercept

       藥物名稱(chēng)：Sotatercept

       藥物類(lèi)型：融合蛋白（Fusion Protein,融合蛋白類(lèi)藥物是利用基因工程技術(shù)，將不同的基因或基因片段融合在一起，經(jīng)表達后可以得到由不同的功能蛋白拼合在一起而形成的新型多結構域的人工蛋白）

       開(kāi)發(fā)商：Merck

       適應癥：肺動(dòng)脈高壓（PAH,Pulmonary arterial hypertension）

       2028年銷(xiāo)售額預計：10億美元

       藥物背景

       肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種罕見(jiàn)的、進(jìn)行性和危及生命的血管疾病，其特征是小肺動(dòng)脈收縮和肺循環(huán)血壓升高。估計美國有4萬(wàn)人，歐盟有3萬(wàn)人患有肺動(dòng)脈高壓。盡管采用目前的護理標準，但許多患者的疾病進(jìn)展迅速。PAH會(huì )對心臟造成顯著(zhù)壓力，導致身體活動(dòng)受限、心力衰竭和預期壽命縮短。PAH患者的5年死亡率約為43%。

       Sotatercept是一種首 創(chuàng )的激活素受體IIA-Fc(ActRIIA-Fc)融合蛋白，用于治療成年肺動(dòng)脈高壓患者。Sotatercept已獲得FDA授予的突破性療法稱(chēng)號，以及歐洲藥品管理局授予的用于治療PAH的優(yōu)先藥物稱(chēng)號。Sotatercept是標準護理治療的附加療法。憑借其針對BMPR-II信號的新穎作用機制，sotatercept可能會(huì )解決PAH的根本原因，而不是像目前的療法那樣僅通過(guò)擴張血管緩解病情。雖然這些目前的療法可以緩解癥狀，但它們并不能治愈。

       商業(yè)開(kāi)發(fā)狀態(tài)

       默克公司在2021年以115億美元收購Acceleron，獲得了sotatercept在肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域的獨家權利。Sotatercept在2022年10月的III期臨床頂線(xiàn)數據令人樂(lè )觀(guān)，分析師將sotatercept的銷(xiāo)售額峰值定在20億美元。

       默克公司預計將在2023年初申請批準，并可能在今年晚些時(shí)候上市。Sotatercept的另外兩項試驗正在進(jìn)行中，已獲得快速通道和突破性指定。