呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV），是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體，是導致支氣管炎和肺炎的主要原因，發(fā)病癥狀類(lèi)似于感冒。雖然感染RSV病毒對于正常成人來(lái)說(shuō)表現為頭疼、發(fā)炎等常規感冒癥狀，但對嬰幼兒或老年人等弱勢群體來(lái)說(shuō)，RSV的威脅可能是致命的。

       據CDC數據，全世界每年約有3400萬(wàn)5歲以下兒童遭受RSV的感染，其中約有340萬(wàn)兒童住院，16～20萬(wàn)兒童死亡；除兒童之外，RSV感染在高齡人群中也造成了巨大的疾病負擔。美國流行病學(xué)調查顯示，65歲以上高齡人群每年因RSV感染死亡率為7.2例/10萬(wàn)人，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟負擔超過(guò)800億美元。

       更要命的是，目前對于RSV感染的預防只有兩款抗體產(chǎn)品獲批上市：Synagis（palivizumab，帕利珠單抗）和Beyfortus (nirsevimab) 。但是兩者不但價(jià)格昂貴，接種程序復雜，且適用人群較窄。尤其帕利珠單抗，僅限用于具有多項下呼吸道重度感染危險因素的兒童及早產(chǎn)兒。

       因此，一款預防RSV感染的疫 苗，成了眾望所歸；據SVB Leerink分析師估計，全球RSV疫 苗市場(chǎng)至少達100億美元。可以說(shuō)，繼新冠疫 苗后，RSV疫 苗或是下一個(gè)黃金賽道。      

       那么，對于RSV來(lái)說(shuō)，疫 苗研發(fā)難在哪？目前全球研發(fā)現狀如何？

       RSV疫 苗研發(fā)血淚史

       早在1955年，科學(xué)家們就從黑猩猩的呼吸道中分離出RSV病原體。隨后，針對RSV感染的疫 苗研發(fā)如火如荼，當時(shí)主要采用滅活或減毒疫 苗技術(shù)路線(xiàn)。1966年，輝瑞研發(fā)出了福爾馬林滅活的RSV疫 苗（FI-RSV），并進(jìn)行了幼兒注射。但副作用卻給輝瑞當頭一棒：FI-RSV不但沒(méi)能預防幼兒感染RSV，反而導致感染后病情加重。在20個(gè)幼兒中，有16名病情嚴重需要住院治療，還有2名幼兒死亡。

       此后，RSV疫 苗及藥物研發(fā)均陷入無(wú)窮無(wú)盡的黑暗。60多年間，許多藥企相繼折戟，除輝瑞外，Novavax、GSK等都曾在這一領(lǐng)域摔倒。其中因新冠疫 苗出名的Novavax，其研發(fā)的RSV疫 苗在III期臨床折戟，市值一度大跌85%，公司因此曾裁員三分之一。

       好在隨著(zhù)基礎研究的推進(jìn)，科學(xué)家們對RSV疫 苗研發(fā)的難點(diǎn)有了更深入的認識。RSV是一種單鏈RNA病毒，有10個(gè)基因共編碼11種蛋白，其中融合蛋白（F）和粘附蛋白（G）是病毒入侵人體的關(guān)鍵。G蛋白能與宿主細胞膜受體結合，介導病毒進(jìn)入宿主細胞內；F蛋白既在病毒進(jìn)入人體中起到關(guān)鍵作用，又會(huì )促進(jìn)被感染細胞與周?chē)】导毎g的合胞體形成。

       RSV的結構

圖源：ResearchGate

       理論上兩者都可以成為疫 苗研發(fā)的理想靶標，但相對于F蛋白，G蛋白變異較多，相對不穩定，因此，F蛋白成為了RSV疫 苗開(kāi)發(fā)的重要靶標。

       不過(guò)，在用F蛋白作為靶點(diǎn)進(jìn)行疫 苗研發(fā)時(shí)，困難又出現了。研究人員發(fā)現，感染人體前，F蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩態(tài)結構，而在感染人體后，F蛋白又會(huì )不可預測地轉換為另一種穩定的融合后(post-F)結構。但是post-F構象的蛋白幾乎不會(huì )激發(fā)抗體產(chǎn)生。而如果采用pre-F蛋白做抗原的話(huà)，其穩定性很難保持。因此如何保持pre-F蛋白的結構穩定性，成為疫 苗研發(fā)機構首要攻克的難題。

       另外，對于嬰幼兒和老年人來(lái)說(shuō)，兩個(gè)不同年齡段的風(fēng)險人群需要使用不同策略的疫 苗。這是因為對于嬰幼兒來(lái)說(shuō)，由于他們的免疫系統尚未發(fā)育完全，因此疫 苗安全性是最重要的。對于高齡人群來(lái)說(shuō)，可能需要的是更強效的疫 苗。因此，針對不同風(fēng)險人群，可能需要開(kāi)發(fā)不同類(lèi)型的疫 苗。目前，在RSV疫 苗研發(fā)方面，海外藥企往往選擇老年人群作為優(yōu)先預防對象。

       無(wú)論如何，經(jīng)過(guò)幾十年的摸索前進(jìn)，RSV疫 苗研發(fā)已漸露曙光。

       輝瑞—RSVpreF疫 苗

       輝瑞自主研發(fā)的RSVpreF疫 苗是一個(gè)雙價(jià)重組蛋白疫 苗，由2種preF蛋白組成，旨在優(yōu)化對RSV A型和B型的保護。今年3月RSVpreF疫 苗被FDA授予2項突破性療法認定，分別用于通過(guò)產(chǎn)婦的主動(dòng)免疫，預防從出生到6個(gè)月大的嬰兒患上RSV相關(guān)下呼吸道疾病，以及用于60歲及以上老年人群，進(jìn)行主動(dòng)免疫接種，預防由RSV引起的下呼吸道疾病。

       2022年12月7日，FDA已接受RSVpreF的生物制品許可申請（BLA）優(yōu)先審評，用于預防60歲及以上的成年人，由RSV引起的下呼吸道疾病。此次評定是基于一項名為RENOIR的III期臨床試驗數據的支持。該試驗評估了RSVpreF疫 苗在大約37000例60歲及以上成年人中的療效和安全性。

       患者按1:1的比例隨機分配接受單劑量RSVpreF 120μg或安慰劑。期中分析結果表明，RSVpreF預防RSV相關(guān)下呼吸道疾病發(fā)作次數（LRTI-RSV）≥2的疫 苗效力為66.7%（96.66%CI，28.8-85.8），預防LRTI-RSV≥3的疫 苗效力為85.7%（96.66%CI，32.0-98.7）。疫 苗耐受性良好，無(wú)安全性問(wèn)題。

       據輝瑞預計，RSVpreF疫 苗可能在2023年5月被批準用于60歲及以上的老年人。另外，輝瑞目前是唯一一家正在為嬰兒通過(guò)母體免疫和老年人預防RSV的監管應用準備試驗疫 苗的公司。

       GSK—RSVPreF3 OA

       RSVPreF3 OA為GSK針對老年人的RSV候選疫 苗，是由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3）與GSK專(zhuān)有的佐劑組合而成。在一項名為AReSVi-006的隨機、安慰劑對照III期試驗中，共有約2.5萬(wàn)名60歲以上成人參與。結果顯示，RSVPreF3 OA具有高達82.6%（96.95% CI：57.9-94.1）的總疫 苗效力，可協(xié)助參與者避免RSV引起的下呼吸道疾病（感染人數，疫 苗組：7/12466，安慰劑組：40/12494）。其他預定的次要終點(diǎn)的分析結果亦與此一致。

       RSVPreF3 OA預防嚴重性RSV下呼吸道疾病（即至少有2種下呼吸道癥狀）的效力，在那些存有像是心臟呼吸疾病與內分泌代謝等共病參與者中為94.6%（95% CI：65.9-99.9），而在那些年齡較大的參與者中（70-79歲）為93.8%（95% CI：60.2-99.9）。

       Moderna—mRNA-1345

       依靠新冠疫 苗火出圈的Moderna，再出新招。目前其正在臨床研發(fā)階段的mRNA-1345，是一款編碼RSV F糖蛋白的mRNA疫 苗，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒mRNA遞送系統輸送至體內。Ⅰ期中期數據顯示：成人單次接種50μg或100μg mRNA-1345耐受性良好。接種mRNA-1345一個(gè)月后針對RSV-A或RAV-B的中和抗體的平均滴度分別提高20.5倍和11.7倍。

       mRNA-1345 I期臨床試驗數據

圖源：Moderna官網(wǎng)

       另外，Moderna還推出了名為mRNA-1230的可預防新冠、流感、RSV的三合一疫 苗，目前被設計為一年追加接種一次、可維持多年保護力的劑型。正處于臨床前階段。

       艾棣維欣—ADV110

       艾棣維欣的ADV110是一種針對RSV的蛋白亞單位疫 苗，由純化的RSV G蛋白亞單位作為免疫原性成份，及艾棣維欣篩選的佐劑AE011按照優(yōu)化的比例組成，旨在保護6個(gè)月至5歲的兒童及65歲以上的老年人。研究結果表明ADV110在低劑量、高劑量，以及單次接種和兩次接種均具備良好的安全性及耐受性，并且絕大多數受試者表現出顯著(zhù)的抗體應答，其中低劑量組達到90%、高劑量組達到100%的比例。ADV110可以誘導高水平的抗G蛋白特異性抗體以及針對RSV感染的中和抗體，從而減少肺部病毒載量。

       ADV110疫 苗已于2021年4月在澳大利亞開(kāi)始開(kāi)展II期臨床試驗，預計將于2023年完成II期臨床試驗。ADV110是目前唯一由中國公司設計開(kāi)發(fā)的處于臨床階段的RSV候選疫 苗。

       總結

       歷經(jīng)60年研發(fā)競賽，目前RSV感染預防領(lǐng)域仍存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。雖然歷經(jīng)波折，但并未影響藥企研發(fā)的熱情。目前輝瑞在一眾競爭者中有望率先撞線(xiàn)，為RSV疫 苗研發(fā)帶來(lái)曙光。而全球范圍內，針對RSV引起的呼吸道疾病，還有多款預防疫 苗、創(chuàng )新藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段，一些中國創(chuàng )新藥企也參與其中。

       當前，新一輪抗擊呼吸道合胞病毒的研發(fā)戰役正悄然拉開(kāi)帷幕。全球范圍內，針對RSV引起的呼吸道疾病，有多款預防疫 苗、創(chuàng )新藥物已處于臨床開(kāi)發(fā)階段，有望迎來(lái)新的曙光。尤其是近期，越來(lái)越多直接作用的抗病毒 藥物正被開(kāi)發(fā)為新的RSV候選治療藥物，且在早期臨床試驗中顯示出積極效果。其中，一些中國創(chuàng )新藥企也參與其中。隨著(zhù)對RSV感染機制的深入了解以及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)RSV預防領(lǐng)域將很快迎來(lái)收獲期。