1月29日，CDE官網(wǎng)顯示，上海科州藥物研發(fā)有限公司（科州制藥）「妥拉美替尼（HL-085）膠囊」擬納入優(yōu)先審評，用于治療既往接受過(guò)免疫治療的NRAS突變的晚期黑色素瘤。
黑色素瘤是由黑色素細胞惡性轉化產(chǎn)生的惡性程度極高的皮膚癌，素有“癌中之王”之稱(chēng)，是一種死亡率高、轉移率高、治療難度大的惡性腫瘤。黑色素瘤大多原發(fā)于皮膚，好發(fā)足部、下肢，其次是軀干、頭頸部和上肢，也可起源于眼、鼻腔等處。據統計，中國每年黑色素瘤新發(fā)病例近2萬(wàn)人，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年死亡患者多達3800例，占所有亞洲患者的1/3，居亞洲首位。
RAS是人類(lèi)癌癥中存在最廣泛的常見(jiàn)致癌基因之一，廣泛存在于多種腫瘤組織，且多發(fā)生于癌癥早期。RAS蛋白是一種分子開(kāi)關(guān)，與三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）結合時(shí)呈激活狀態(tài)，與二磷酸鳥(niǎo)苷（GDP）結合呈關(guān)閉狀態(tài)。通過(guò)這兩種形式之間的切換，RAS蛋白調控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在內的多個(gè)下游通路，從而影響細胞的生長(cháng)分化以及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
RAS家族有3種主要亞型：KRAS、HRAS、NRAS，其中KRAS是最常見(jiàn)的突變基因，多見(jiàn)于肺癌、結直腸癌等惡性腫瘤，NRAS多見(jiàn)于黑色素瘤、急性髓性白血病及結直腸癌等。
妥拉美替尼（HL-085）是科州制藥自主研發(fā)的一種針對NRAS突變的ATP非競爭性MEK抑制劑。HL-085可以提高化合物與MEK的親和力，體外對MEK的抑制活性相較 Selumetinib 和 MEK162 提高了近 6 倍，且對其它激酶沒(méi)有抑制作用。
BMC Med上發(fā)布的該藥治療攜帶NRAS突變晚期黑色素瘤的多中心的1期臨床研究結果顯示：HL-085對攜帶NRAS突變的晚期黑色素瘤患者顯示出可接受的耐受性和可觀(guān)的臨床活性。
此外，HL-085被開(kāi)發(fā)用于治療NF1突變型叢狀神經(jīng)纖維瘤，以及非小細胞肺癌、結腸癌等存在RAF或RAS突變的惡性腫瘤。
關(guān)于MEK抑制劑
MEK（絲裂原細胞外激酶）靶點(diǎn)屬于MAPK通路，是RAS和RAF的下游應答因子，通過(guò)酪氨酸和蘇氨酸2個(gè)調節位點(diǎn)的磷酸化激活下游的ERK。研究發(fā)現，RAS—RAF—MEK—ERK信號通路是重要的細胞內信號傳遞通路，存在于大多數細胞中，可參與細胞運動(dòng)、凋亡、分化及生長(cháng)增殖等多種生理過(guò)程。當該通路上基因發(fā)生突變而活化時(shí)，該通路會(huì )被異常持續激活，導致細胞增殖不受限，而形成腫瘤細胞。
MEK家族有MEK1和MEK2兩個(gè)成員，這兩者近85%的相同基因序列，生物學(xué)功能類(lèi)似。抑制MEK活性可以阻斷下游通路的方式實(shí)現上游基因變異引起的異常活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。
目前，全球已批準4款MEK1/2抑制劑，其中曲美替尼于2022年3月在國內被批準聯(lián)合達拉非尼用于治療BRAF V600突變陽(yáng)性轉移性NSCLC，司美替尼用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的上市申請正在國內接受優(yōu)先審評。
全國已獲批的MEK1/2抑制藥
01
曲美替尼最早由GSK開(kāi)發(fā)于2013年上市，2015年轉讓給諾華，2022年曲美替尼與達拉非尼的銷(xiāo)售額總和為16.93億美元。
02
比美替尼是Array BioPharma開(kāi)發(fā)的一款口服MEK抑制劑，2018年年6月被FDA批準用于無(wú)法切除或具有BRAF V600E或V600K突變的轉移性黑色素瘤。2019年6月，輝瑞斥資114億美元通過(guò)收購Array BioPharma將比美替尼多款藥物納入囊中。2020年4月，FDA批準比美替尼聯(lián)合Erbitux（西妥昔單抗）用于治療先前治療后病情進(jìn)展、并且經(jīng)FDA批準的一款檢測方法證實(shí)攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）。
03
考比替尼最早于2015年被FDA批準聯(lián)合Zelboraf（vemurafenib，維羅菲尼），用于治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的晚期黑色素瘤。2022年11月，該藥又被FDA批準用于治療患有被稱(chēng)為組織細胞腫瘤(HN)的血液疾病家族的成年患者。這些疾病包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病和朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。
04
司美替尼是一種口服選擇性MEK1/2抑制劑，2020年4月被FDA批準用于治療2歲及2歲以上的1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）兒童患者，這些患者攜帶有表現出癥狀和/或進(jìn)行性，不能通過(guò)手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。
此外，目前全球還有多款在研MEK抑制劑，詳見(jiàn)下表。這些在研MEK抑制劑大多處于1期臨床和2期臨床，而且出現了外用劑型，如NFX-179。我國藥企也積極布局MEK抑制劑領(lǐng)域，如復星醫藥、基石藥業(yè)、恒瑞醫藥。
全球部分在研MEK抑制藥
01
Pimasertib是口服、高選擇性MEK 1/2小分子變構抑制劑。2021年2月，Day One Biopharmaceuticals與默克簽訂全球許可協(xié)議，共同合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Pimasertib以及MSC2015103B。
02
NFX-179是一種創(chuàng )新外用“軟性”（代謝不穩定）MEK抑制劑，2021年被FDA授予NFX-179治療1型皮膚神經(jīng)纖維瘤病的孤兒藥資格認定。局部外用NFX-179凝膠治療1型神經(jīng)纖維瘤病的2a期臨床試驗結果顯示：劑量為0.5%的NFX-179凝膠對驅動(dòng)皮下神經(jīng)纖維瘤增長(cháng)的生物標志物p-ERK的抑制效果最好，使p-ERK水平降低了47%。此外，通過(guò)28天的治療，試驗組就觀(guān)察到了患者腫瘤體積縮小，0.5% NFX-179組中有22%的患者腫瘤體積平均縮小至少50%。
03
FCN-159是復星醫藥自主研發(fā)的口服有效的MEK1/2抑制劑。與曲美替尼相比，FCN-159對活化的MEK1和MEK2的選擇性高出10倍以上，并且在兩種具有NRAS突變的患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤生長(cháng)抑制作用。目前，FCN-159在研適應癥包括惡性黑色素瘤、I型神經(jīng)纖維瘤、低級別腦膠質(zhì)瘤和動(dòng)靜脈畸形。
04
E6201是一種ATP競爭性MEK抑制劑。臨床前研究顯示：E6201在BRAF V600突變黑色素瘤細胞系中表現出較好的藥效活性，并具備出色的大腦分布特征和血腦屏障轉運體的最小CNS流出。在之前完成的臨床1期試驗中，E6201在轉移性黑色素瘤患者中呈現出活性，包括兩名腦轉移患者，其中一名患者保持了持續超過(guò)10年出色的持久反應。
05
ABM-168是一種高選擇性的MEK1/2抑制劑。體內藥效研究結果表明，ABM-168單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用在膠質(zhì)母細胞瘤原位模型、人源黑色素瘤顱內/心內模型、結腸癌皮下移植模型、結腸癌原位腫瘤模型以及胰 腺癌腫瘤模型中均表現出良好的抗腫瘤活性，能有效抑制多種RAS、RAF和NF1突變的癌細胞系的增殖，且具有優(yōu)秀的穿透血腦屏障的能力，可有效殺傷腦轉移癌細胞或惡性腦腫瘤細胞。
總結
ANNUAL REPORT
RAS/RAF基因突變廣泛存在于腫瘤患者中，而MEK 抑制劑是針對RAS/BRAF基因突變的重要靶向藥物，其單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用可以起到很好的腫瘤治療效果。雖然已獲批的MEK1/2抑制劑僅4款，且具體銷(xiāo)售額未知，但MEK抑制劑的市場(chǎng)潛力被國內外多家藥企看重，期待未來(lái)可以有更多的MEK抑制劑獲批上市。
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