2月3日，賽諾菲發(fā)布2022年財報，數據顯示，2022年其總營(yíng)收為427億歐元，其中度普利尤單抗（Dupixent，商品名：達必妥）全年營(yíng)收為82.93億歐元。賽諾菲預測，該款藥物2023年將突破百億歐元大關(guān)，成為名副其實(shí)的超級重磅炸 彈。
度普利尤單抗是一款靶向IL-4Rα靶點(diǎn)的藥物，也是目前唯一一款獲批的IL-4Rα靶點(diǎn)藥物。2017年3月，FDA批準度普利尤單抗單用或與局部用糖皮質(zhì)類(lèi)激素聯(lián)用治療外用處方藥無(wú)法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中重度特應性皮炎（AD）成人患者。同時(shí)，度普利尤單抗成為首 個(gè)用于治療成人中重度AD的靶向生物藥。
2019年3月和2020年5月，FDA又先后將度普利尤單抗批準用于治療12~17歲青少年和6~11歲兒童患者。當前，度普利尤單抗已獲批多個(gè)適應癥，除了特應性皮炎外，還有哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎 (EoE)和結節性癢疹。
PART.
01
IL-4Rα與AD
AD是一種慢性炎癥性疾病，通常以皮疹的形式出現。起初，人們認為AD主要是在7歲以下兒童中發(fā)病，發(fā)病率可達25%。但目前隨著(zhù)研究的深入，更多研究證明AD在成人中的發(fā)病率也可以達到10%。而且40%的患病人群為中重度AD患者，皮疹可能會(huì )覆蓋身體的大部分部位，并可能伴有劇烈、持續的瘙癢以及皮膚病變，如皮膚干燥，開(kāi)裂，發(fā)紅或結痂等。另外瘙癢通常還會(huì )引起睡眠障礙，嚴重影響生活質(zhì)量。
AD通常被認為是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，但是其發(fā)病機制復雜。由于病因目前尚不清楚，醫藥界逐漸將治療AD的希望寄托于整個(gè)免疫反應的過(guò)程中，其中IL-4Rα就是一個(gè)重要靶點(diǎn)，度普利尤單抗由此而生。
那么作為一個(gè)重要的免疫靶點(diǎn)，IL-4Rα是如何發(fā)揮作用的呢？我們先來(lái)看下免疫系統的工作機理。
人體免疫系統中，原始T細胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細胞（即Th細胞），按照Th細胞各自分泌的細胞因子群，Th細胞可劃分為T(mén)h1和Th2兩種，分別導致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應。
其中II型免疫反應主要參與粘膜表面的屏障免疫，與特應性皮炎等II型炎癥性疾病息息相關(guān)。Th2主要通過(guò)分泌細胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細胞因子，它可以誘導初始CD4+T細胞分化成Th2細胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細胞因子，啟動(dòng)II型炎癥反應。
IL-4通過(guò)與位于靶細胞膜上的特異性受體（IL-4R）結合發(fā)揮其生物學(xué)活性。IL-4R有兩種類(lèi)型，其中1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，通常位于T細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞等細胞表面，可特異性結合IL-4。2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，主要位于上皮細胞、平滑肌細胞，可以同時(shí)結合IL-4和IL-13。
IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時(shí)阻斷兩個(gè)II型免疫反應的強效調節因子——IL-4和IL-13，通過(guò)I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路。
度普利尤單抗便是根據這一機制設計的，由于療效非常不錯，度普利尤單抗上市后銷(xiāo)量一直可觀(guān)。2020年銷(xiāo)售額超過(guò)40億美金；2021年銷(xiāo)售額為59.4億美金，同比增長(cháng)52.7%。隨著(zhù)適應癥的拓展和市場(chǎng)滲透，賽諾菲在“Capital Markets Day”曾預計，度普利尤單抗的銷(xiāo)售峰值將超過(guò)100億歐元。
PART.
02
國內藥企紛紛出手
度普利尤單抗的成功效應吸引了海內外企業(yè)紛紛布局，尤其是國內藥企。目前，布局IL-4Rα靶點(diǎn)研發(fā)的國內藥企包括康乃德、康亞諾、康方生物、圣信生物、麥濟生物等，均處于臨床及以上階段。
國內IL-4Rα藥物研究進(jìn)展（根據公開(kāi)資料整理）
康諾亞的CM310是其自主研發(fā)的一款靶向IL-4Rα的創(chuàng )新型人源化單克隆抗體，可選擇性地與IL-4Rα相結合，阻斷IL-4Rα與IL-4及IL-13的結合從而抑制其生物學(xué)活性，阻斷誘導慢性鼻竇炎伴鼻息肉等過(guò)敏反應的信號傳導途徑。
在一項名為CM310NP001的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究中，共納入56例慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，以1:1的比例隨機分別接受300mg CM310和安慰劑治療，每2周一次，共8次，主要觀(guān)測治療16周雙側鼻內鏡息肉評分（NPS）較基線(xiàn)變化及鼻塞評分（NCS）較基線(xiàn)變化。結果顯示，兩個(gè)主要療效終點(diǎn)均完全達標，CM310組治療16周NPS和NCS較基線(xiàn)分別降低2.32和1.23，皆顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（分別降低0.19和0.30，P值均<0.0001），具備顯著(zhù)的統計學(xué)差異。同時(shí)安全性良好。
康乃德的CBP-201是一款高效的靶向IL-4Rα的單克隆抗體，是康乃德通過(guò)其特有的免疫調節技術(shù)平臺自主研發(fā)的抗體類(lèi)新藥，用于治療中重度特應性皮炎、哮喘、及慢性鼻竇炎伴鼻息肉等未滿(mǎn)足臨床治療需求的Th2型炎癥性疾病。
在成人中重度AD患者中的Ib期臨床試驗顯示，CBP-201給藥后僅1周，受累皮膚病變即可改善，同時(shí)伴隨著(zhù)瘙癢強度和瘙癢頻率的迅速下降。接受300mg劑量的CBP-201（n = 7）的100% AD患者在4周內達到了EASI-50（濕疹面積及嚴重程度評分）。另外，之前的Ia期臨床試驗顯示，單次皮下注射CBP-201 300 mg后，其平均血漿濃度降至定量檢測下限（LLOQ）以下需要更長(cháng)的時(shí)間，長(cháng)達57天。這使CBP-201具有每四周給藥一次的可能性，而度普利尤單抗需要每?jì)芍芙o藥一次。這些優(yōu)勢將助力CBP-201獲得臨床和商業(yè)化成功。
康方生物的AK120是其自主研發(fā)的潛在下一代首 創(chuàng )抗IL-4Rα人源化IgG4亞型的自身免疫治療藥物，擬用于特應性皮炎、哮喘等過(guò)敏性疾病。AK120通過(guò)抑制細胞因子IL-4 和IL-13的生物學(xué)活性，以達到臨床治療過(guò)敏性自身免疫疾病的作用。
在國內，AD患者發(fā)病率約為10%，估計有上億的患者人群，市場(chǎng)空間巨大。對于中重度AD患者來(lái)說(shuō)，除了度普利尤單抗之外，JAK抑制劑也是其常用藥物之一。但是由于JAK抑制劑屬于系統性免疫抑制劑，每一款上市時(shí)均被FDA要求加上黑框警告，可能帶來(lái)感染、腫瘤及血栓的風(fēng)險，因此，IL-4Rα靶向藥物被寄予厚望。未來(lái)針對這一靶點(diǎn)的藥物將具有巨大的藍海市場(chǎng)。至于國內誰(shuí)將率先突圍，藥渡還將持續關(guān)注。
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