新冠病毒，曾經(jīng)跨過(guò)山和大海，也穿過(guò)人山人海。兔年伊始，期待疫 苗新藥讓它曾經(jīng)擁有著(zhù)的一切，轉眼都飄散如煙。

       近日，有兩則新冠相關(guān)新聞值得關(guān)注，第一則是關(guān)于兩把斬殺病毒的利劍獲批上市：

       1月29日，國家藥監局按照藥品特別審批程序，附條件批準海南先聲藥業(yè)有限公司申報的1類(lèi)創(chuàng )新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱(chēng)：先諾欣）、上海旺實(shí)生物醫藥科技有限公司申報的1類(lèi)創(chuàng )新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱(chēng)：民得維）上市。

       圖1 國家藥監局附條件批準新冠病毒感染治療藥物先諾特韋片/利托那韋片組合包裝、氫溴酸氘瑞米德韋片上市

       圖片來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       第二則是預防新一輪疫情的盾牌：

       1月26日，美國FDA一個(gè)由21名專(zhuān)業(yè)委員組成的疫 苗與相關(guān)生物制品咨詢(xún)委員會(huì )(VRBPAC)，發(fā)起了一項匿名投票，最終以21:0通過(guò)了支持將現行的”基礎針+加強針”的新冠疫 苗注射流程，優(yōu)化為每年只需接種一劑二價(jià)新冠疫 苗(原始毒株加奧密克戎BA.4/BA.5毒株)。

       2款進(jìn)口新冠藥物誰(shuí)是贏(yíng)家

       從全球市場(chǎng)上看，再生元和禮來(lái)的針對原始毒株的抗體藥物對目前流行的新毒株無(wú)效，而有潛在致突變風(fēng)險的默沙東的莫諾拉韋口服抗病毒 藥物治療新冠肺炎的臨床表現并不算太理想。

       去年上半年，輝瑞新冠口服藥物在美國市場(chǎng)銷(xiāo)售額反超默沙東賣(mài)出了96億美元。分析人士預計輝瑞的新冠肺炎疫 苗和口服抗病毒 藥物的總峰值銷(xiāo)售額可能會(huì )在500億至600億美元之間。

       圖2 輝瑞P藥阻斷病毒復制的奈瑪特韋化學(xué)結構

       圖片來(lái)源：Paxlovid藥物說(shuō)明書(shū)

       早在2021年4月，輝瑞就公布了后來(lái)成為P藥主要成分的奈瑪特韋（PF-07321332）的結構。此藥物是原先用于開(kāi)發(fā)用于治療冠狀病毒FIPV導致的貓腹膜炎的模擬多肽類(lèi)似物。

       根據資料顯示奈瑪特韋是通過(guò)修改前期臨床候選藥物PF-07304814而開(kāi)發(fā)的。它是一種可逆的共價(jià)抑制劑，可與一種主要蛋白酶的半胱氨酸殘基發(fā)生反應PF-07304814需要靜脈注射必須在醫院使用。但奈瑪特韋通過(guò)一系列碳鏈成環(huán)，添加氟改善吸收，最終優(yōu)化為可以口服的藥物。進(jìn)一步研發(fā)發(fā)現奈瑪特韋容易被肝 臟分解，于是采用復方，與減緩肝 臟的細胞色素酶對奈瑪特韋的代謝的利托那韋同時(shí)使用，以維持奈瑪特韋的起效濃度。

       但國家醫保藥品目錄談判中，輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝因報價(jià)高未能成功。不過(guò)最近輝瑞首席執行官艾伯樂(lè )表示，該公司將繼續與國內伙伴合作，推動(dòng)在中國生產(chǎn)這一款新冠藥物。

       3款國產(chǎn)新藥各自有何特點(diǎn)

       阿茲夫定

       由河南真實(shí)生物科技有限公司和上海復星醫藥股份有限公司共同研發(fā)銷(xiāo)售的阿茲夫定片，最早是由河南師范大學(xué)的常俊標教授領(lǐng)銜研發(fā)的一款抗HIV藥物。此藥物屬核苷類(lèi)小分子藥物，有逆轉錄酶抑制劑、RNA病毒聚合酶活性抑制劑。

       圖3 DNA成分之一脫氧胞苷，治療艾滋病藥物拉米夫定和阿茲夫定的結構。

       圖片來(lái)源：參考資料4

       去年7月25日，藥監局應急附條件批準阿茲夫定片用于治療普通型冠病成年患者；8月9日，阿茲夫定被正式納入第九版冠病診療方案。

       隨著(zhù)去年年底疫情管控大幅放寬，相應藥品出現短缺，尤其是輝瑞生產(chǎn)的Paxlovid不僅價(jià)格昂貴，還非常稀缺的情況下，阿茲夫定成為了可解燃眉之急的選擇。

       但值得關(guān)注的是這類(lèi)核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑往往與我們體內的脫氧核糖核苷酸結構非常類(lèi)似，它與逆轉錄酶結合后可以阻斷病毒復制。在藥企研發(fā)的Y博指出這類(lèi)藥物必須重點(diǎn)關(guān)注遺傳毒 性與生殖毒 性問(wèn)題。

       事實(shí)上，CDE去年6月30日公示了阿茲夫定片的申請上市技術(shù)審評報告和說(shuō)明書(shū)，明確提到了阿茲夫定具有遺傳毒 性和生殖毒 性。值得一提的是默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）也有遺傳毒 性和生殖毒 性的擔憂(yōu)。

       不過(guò)筆者認為在無(wú)藥可用特殊時(shí)期，作為一個(gè)新冠治療藥物，阿茲夫定的用藥周期相對較短，按照推薦用藥周期不超過(guò)一周，對于未懷孕的成人和有重癥風(fēng)險的老人能起到早期阻斷病毒復制的效果，有一定效果但也要注意風(fēng)險。

       今年1月8日，在國家醫保藥品目錄談判工作結束后，國家醫療保障局醫藥管理司負責人介紹阿茲夫定片談判成功參與醫保藥品目錄。

       先諾欣（SIM0417）

       先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）是由先聲藥業(yè)和上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗新冠病毒創(chuàng )新藥。根據官網(wǎng)披露的研究結果，此藥對中國輕至中度新冠成年患者安全有效，有顯著(zhù)的臨床療效主要包括以下三點(diǎn)：加快癥狀恢復，縮短病程；顯著(zhù)的抗病毒效果；核酸轉陰時(shí)間縮短。

       詳細數據預計未來(lái)在學(xué)術(shù)期刊或會(huì )議上予以公布。

       和輝瑞的P藥類(lèi)似，先諾欣也是一個(gè)復方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑先諾特韋片和抑制肝 臟的CYP代謝酶的藥效增強劑利托那韋組成。其中，先諾特韋片是對抗新冠病毒的主力選手，其通過(guò)抑制劑3CL蛋白酶的活性，導致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我復制過(guò)程，從而達到阻止病情進(jìn)展的目的。

       不過(guò)有業(yè)內人士指出，在臨床試驗中先諾新的給藥劑量是輝瑞藥物兩倍多，考慮到輝瑞藥物的起效成份是共價(jià)抑制劑，而先諾特韋基于輝瑞早起多肽結構設計的非共價(jià)抑制劑可能存在活性不夠好和代謝不穩定的劣勢，而又同時(shí)模仿輝瑞聯(lián)用利托那韋，也會(huì )造成上文列出的多款藥物相互作用導致使用受限的問(wèn)題。

       民得維（VV116）

       抗新冠藥氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116）是針對新冠病毒高度保守的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）設計的廣譜病毒復制阻斷劑。靈感來(lái)源于瑞德西韋，當年是由楊臺瑩博士團隊開(kāi)發(fā)，除了100mg活性成分瑞德西韋外，還有環(huán)糊精鈉作為增溶劑。同樣是出自上海藥物所的沈敬山科研團隊在去年8月發(fā)表了VV116的合成論文，介紹了通過(guò)設計合成GS-441524類(lèi)似物的一系列具有廣譜抑制新冠病毒的化合物，其中就包括巧妙規避了吉利德專(zhuān)利的氘化核苷藥物VV116。

       圖4 藥化論文中給出的氘化衍生物結構和活性

       （VV116是一個(gè)氘代藥，即一些氫原子改成了同位素氘。這種改進(jìn)一方面可以改善藥物代謝特征，讓一些藥物在體內維持時(shí)間更久，另一方面也可以規避專(zhuān)利。）

       圖片來(lái)源：參考資料7

       當然醫藥同行關(guān)于民得維的臨床設計也有一些爭議，包括對照藥臨床終點(diǎn)。

       但從藥物機理上來(lái)說(shuō)口服此藥在體內轉化為GS-441524這一研究透徹的活性成分，是目前學(xué)術(shù)界公認相對安全有效的廣譜冠狀病毒阻斷劑。而且相比需要注射給藥的瑞德西韋，口服藥物VV116具有更方便下放到社區使用，避免醫療擠兌的發(fā)生。基于當初為了抗擊埃博拉病毒而開(kāi)發(fā)失敗的GS-441524如今成為拯救貓咪腹膜炎和新冠病毒的有效藥物也算是一大幸事。

       關(guān)于三者的結構和資料總結如下。

       圖5 瑞德西韋活性成分GS-441524與專(zhuān)利結構GS-62173和VV116的對比

       圖片來(lái)源：參考資料6

       4款臨床三期新冠藥物進(jìn)展

       目前，4款國產(chǎn)口服小分子新冠藥物處在三期臨床階段，分別為眾生藥業(yè)RAY1216，前沿生物FB2001，廣生堂GST-HG171和開(kāi)拓藥業(yè)普克魯胺。

       眾生藥業(yè)RAY1216

       一項研究者發(fā)起、RAY1216治療新冠感染患者的劑量探索性研究中，提示RAY1216片單藥組或聯(lián)合利托那韋組均較安慰劑組可快速降低新冠病毒RNA載量和縮短病毒核酸轉陰時(shí)間（二者均有統計學(xué)顯著(zhù)性差異）。

       就RAY1216片Ⅲ期臨床研究進(jìn)展，眾生藥業(yè)1月2日公告，公司控股子公司廣東眾生睿創(chuàng )生物科技有限公司組織開(kāi)展的一類(lèi)創(chuàng )新藥物RAY1216片，其用于輕型和普通型新冠病毒感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，已經(jīng)按臨床方案要求，完成全部病例數入組。

       前沿生物FB2001

       1月2日，前沿生物公告，目前公司正在積極加速推進(jìn)注射用FB2001擬治療新冠病毒感染住院患者的II/III期臨床試驗和霧化吸入用FB2001擬治療輕型、普通型新冠病毒感染患者的II/III期臨床試驗。截至2022年12月31日，注射用FB2001的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床試驗已獲得中國、澳大利亞、菲律賓等多個(gè)國家的研究批準，受試者已入組并給藥。

       廣生堂GST-HG171

       廣生堂開(kāi)發(fā)的口服小分子廣譜抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑1類(lèi)創(chuàng )新藥GST-HG171（泰阿特韋）聯(lián)合利托那韋（合稱(chēng)“泰中定”）臨床試驗（IIT）結果顯示泰中定具有優(yōu)越的抗新冠病毒療效，新冠患者核酸轉陰時(shí)間明顯優(yōu)于陽(yáng)性對照Paxlovid及安慰劑對照，同時(shí)安全性和耐受性良好，達到試驗預期目的。廣生堂已全面啟動(dòng)泰中定的II/III期關(guān)鍵性注冊臨床研究，目前正在全國30余家中心招募受試者。

       開(kāi)拓藥業(yè)普克魯胺

       開(kāi)拓藥業(yè)去年4月曾披露其在研新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗的關(guān)鍵數據，但此后一直沒(méi)有更新消息。而該藥也因雄激素受體的作用機理一直受到業(yè)內質(zhì)疑。

       此外，鹽野義的新型3CL蛋白酶抑制劑、新冠口服藥Ensitrelvir(恩斯特韋)也在今年1月向國家藥監局正式遞交了上市申請。中國生物制藥有限公司披露旗下正大天晴藥業(yè)集團有限公司與鹽野義有限公司簽訂新型冠狀病毒感染治療藥物Ensitrelvir中國大陸地區的推廣協(xié)議，合作期限為5年。

       結語(yǔ)

       目前，防治傳染病仍以預防為主。筆者認為相對感染后服用有副作用的抗病毒 藥物而言，提前接種疫 苗是風(fēng)險收益比更高的選擇。但過(guò)去的經(jīng)驗告訴我們，面對疫情，合理備藥也很有必要。

       那么下一個(gè)問(wèn)題如何合理備藥？

       先聲的先諾欣，廣生堂的泰中定和輝瑞藥物類(lèi)似都是復方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑和低劑量CYP抑制劑組成。

       先諾欣為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新冠患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素的患者。

       患者應在醫師指導下嚴格按說(shuō)明書(shū)用藥，使用中應高度關(guān)注說(shuō)明書(shū)中列明的與其他藥物相互作用信息。據報道禁止與輝瑞P藥合用的藥物共有28種，所以一定要嚴格按照醫囑服用，不建議擅自服用。

       以我的親身經(jīng)歷和身邊觀(guān)察到的病例，即使有三針疫 苗也無(wú)一幸免，陸續都感染過(guò)了一輪新冠病毒。當然新冠病毒感染者絕大多數都可以自愈，特別是大量接種疫 苗之后人群重癥風(fēng)險更低了。在這種情況下，口服藥的安全性應當是最重要的考量標準。

       但也有患者屋漏偏逢連夜雨，感染后病情難以控制。所以隨著(zhù)多款阻斷病毒的口服藥物上市，不同的人群有了更多選擇，早發(fā)現、早干預、早治療面對下一輪疫情我們打疫 苗穿上雨衣，備良藥不畏病毒。

       最后希望玉兔良藥來(lái)世間，新冠飄散如煙。