近日，禮來(lái)公司（NYSE: LLY）的腫瘤部門(mén) Loxo@Lilly宣布，由該公司研發(fā)的高選擇性布魯頓激酶（BTK）抑制劑Jaypirca™通過(guò)加速審批途徑獲得FDA批準，用于治療經(jīng)過(guò)至少兩線(xiàn)系統治療（包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑）的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成年患者。
與目前上市的共價(jià)BTK抑制劑不同，Jaypirca™不與C481產(chǎn)生共價(jià)結合， 因此不會(huì )受到耐藥C481突變對活性造成的抑制，有望克服共價(jià)BTK抑制劑的耐藥性。
全球首 款非共價(jià)BTK抑制劑：Jaypirca™
此次批準，根據的是一項開(kāi)放標簽、單臂、1/2期研究的反應率，即BRUIN試驗。
圖1 BRUIN試驗分組及流程
圖片來(lái)源：禮來(lái)公司官網(wǎng)
BRUIN 1/2期試驗中，療效評估是基于120名MCL患者接受Jaypirca 200毫克每日一次的治療，直到疾病進(jìn)展或出現不可接受的毒 性。60天內患有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤或異體造血干細胞移植或CAR T細胞治療的患者被排除在外。患者之前接受過(guò)的治療中位數為三線(xiàn)（范圍：1至9），其中93%的患者之前接受過(guò)兩線(xiàn)或更多的治療；所有患者之前接受過(guò)一線(xiàn)或更多的含有共價(jià)BTK抑制劑的治療。83%的患者因難治性或進(jìn)展性疾病而停止了最后一種BTK抑制劑的使用。療效基于總反應率（ORR）和反應持續時(shí)間（DOR），由獨立評審委員會(huì )（IRC）采用2014年盧加諾標準評估。
療效結果總結如下：
圖2 BRUIN 1/2期試驗中Jaypirca的療效
圖片來(lái)源：禮來(lái)公司官網(wǎng)
合并安全性分析研究中，BRUIN試驗評估了583名血液系統惡性腫瘤患者服用Jaypirca 200毫克單藥的情況。研究結果顯示，在試驗人群中，Jaypirca治療最常見(jiàn)的不良反應（ARs）是中性粒細胞計數減少、血紅蛋白減少、血小板計數減少、疲勞、肌肉骨骼疼痛、淋巴細胞計數減少、瘀傷和腹瀉，發(fā)生率在20%或以上。
值得注意的是，BRUIN試驗中，部分使用Jaypirca的患者存在一定的安全風(fēng)險。首先是嚴重的甚至致命的感染性疾病，（包括細菌、病毒或真菌）和機會(huì )性感染，最常見(jiàn)的是肺炎（9%）；其次是出血，有2.4%的患者發(fā)生大出血（≥3級出血或任何中樞神經(jīng)系統出血），包括胃腸道出血；0.2%的患者發(fā)生致命性出血。此外，還有細胞減少癥、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、胚胎-胎兒毒 性等風(fēng)險。
藥物相互作用方面，強CYP3A抑制劑與Jaypirca同時(shí)使用會(huì )增加pirtobrutinib的全身暴露，進(jìn)而增加Jaypirca不良反應的風(fēng)險。因此，在使用Jaypirca的治療期間，應避免使用強CYP3A抑制劑。另一方面，敏感的CYP2C8, CYP2C19等酶的底物與Jaypirca同時(shí)使用會(huì )增加它們的血漿濃度，這也有可能會(huì )導致藥物相關(guān)不良反應。
此外，在特殊人群，比如懷孕和哺乳期的婦女，Jaypirca可能會(huì )對胎兒造成傷害。老年人用藥也要注意，BRUIN試驗中發(fā)現年齡≥65歲的患者出現≥3級ARs和嚴重ARs的比例較高。
百億美元BTK抑制劑市場(chǎng)競爭加劇
目前，全球處于臨床階段的 BTK 藥物一共 56 款，其中批準上市 5 款，III 期臨床 6 款，II期臨床 13 款，I/II 期臨床 9 款，I 期臨床 23 款。
率先上市的伊布替尼（Ibrutinib）商業(yè)化放量迅速，在2020年全球藥品銷(xiāo)售量前100名中，伊布替尼以94.42億美元的銷(xiāo)售量排名第四。百濟神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼也實(shí)現了銷(xiāo)售額的迅速提升。
禮來(lái)新一代的BTK抑制劑Jaypirca獲批上市，意味著(zhù)市場(chǎng)或將重新洗牌，競爭再次加劇。
圖3 已上市的BTK抑制劑銷(xiāo)售額
圖片來(lái)源：華創(chuàng )研究報告
不過(guò)，根據Frost & Sullivan的分報告，未來(lái)，隨著(zhù)患病人數的增加和新適應癥的批準，全球BTK抑制劑市場(chǎng)預計將迅速增長(cháng)。到2023年，BTK抑制劑市場(chǎng)規模將達到100億美元，年復合增長(cháng)率為89.2%，到2030年將達到260億美元，年復合增長(cháng)率為14.1%。
為滿(mǎn)足不同患者需求，多款產(chǎn)品都能分得一杯羹。
圖4 Frost & Sullivan預測的BTK市場(chǎng)規模
圖片來(lái)源：招商證券國際公司報告
國產(chǎn)BTK抑制劑加入全球競爭
國內方面， BTK抑制劑開(kāi)發(fā)也取得了較為亮眼的成績(jì)。2019年11月15日， FDA批準了由百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼，并以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評”獲準上市。實(shí)現中國抗癌新藥出海“零的突破”。
除了澤布替尼，諾誠健華研發(fā)的1類(lèi)新藥奧布替尼也已上市。奧布替尼是具有高度選擇性的新型BTK抑制劑，旨在用于治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。奧布替尼于2020年12月25日在中國附條件獲批用于治療復發(fā)/難治性CLL/SLL、 以及復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤(MCL) 兩項適應癥。2021年底，奧布替尼被納入國家醫保。奧布替尼還獲得了FDA授予的突破性療法認定，用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）。
除了百濟神州和諾誠建華，國內其他生物醫藥公司針對BTK也有較多布局，包括賽林泰醫藥、云頂新耀、邁度藥物等。
表1 部分國內機構在研的BTK抑制劑
資料來(lái)源：根據藥智數據、西南證券報告、公開(kāi)信息等整理
參考資料
1. 禮來(lái)公司：
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non
2. 華創(chuàng )研究報告《澤布替尼優(yōu)效，看好國產(chǎn)BTK抑制劑》
3. 招商證券國際公司報告
4. 西南證券報告
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