隨著(zhù)對衰老機制研究的不斷深入，近年來(lái)關(guān)于抗衰老藥物的研究以及抗衰老領(lǐng)域的投融資急劇增加。

       2021年成立的抗衰老科技公司ALTOS獲得貝索斯30億美元投資；2022年沙特王室計劃每年投資10億美元，用于推動(dòng)抗衰老基礎研究以及抗衰藥物的臨床轉化……

       富豪們對抗衰老行業(yè)突如其來(lái)的關(guān)心，或許與新冠疫情后遺癥帶來(lái)的加速衰老有關(guān)。

       新冠加速衰老3-4年

       2022年末，奧密克戎席卷全國，當大多數人“陽(yáng)康”之后，開(kāi)始涌向街頭，尋找“失去的三年”。

       然而，“失去的三年”還未找到，新冠或許已經(jīng)提前將人類(lèi)的壽命減去了三年。

       2022年5月，英國劍橋大學(xué)的研究人員在《柳葉刀》子刊《EClinical Medicine》上發(fā)表了一篇研究論文。研究發(fā)現，新冠重癥導致的認知障礙，相當于50至70歲之間發(fā)生的自然認知衰退，這意味著(zhù)大腦衰老了20歲，并且6個(gè)月后仍可以檢測到這種影響。

       2022年12月5日，美國哈佛醫學(xué)院的研究人員在《Nature》子刊《Nature Aging》發(fā)表研究論文顯示，新冠重癥患者大腦中的基因表達變化類(lèi)似于老年人的，重癥或加速了大腦的衰老。

       圖1《Nature Aging》研究論文

       圖片來(lái)源：參考資料【1】

       此外，圣路易斯華盛頓大學(xué)臨床流行病學(xué)中心主任齊亞德·阿爾-阿里（Ziyad Al-Aly）博士領(lǐng)導的研究小組經(jīng)過(guò)2年半的跟蹤調查，收集了全美數百萬(wàn)人的數據，他們對新冠長(cháng)期癥狀、大腦中腦霧和心臟中的長(cháng)期癥狀和腎 臟的研究發(fā)現，感染新冠病毒后，會(huì )加速人的衰老過(guò)程，一些器官可能會(huì )衰老3到4年時(shí)間。

       與此同時(shí)，中山大學(xué)禹匯川團隊發(fā)表在《Nature》子刊《Nature Communication》上的一篇研究通過(guò)端粒檢測量化衰老進(jìn)程。結果表明，表觀(guān)遺傳時(shí)鐘與個(gè)體的實(shí)際年齡之間存在很強的相關(guān)性。健康個(gè)體、非重癥新冠患者、重癥新冠患者的血液樣本中，表觀(guān)遺傳衰老和端粒磨損的速度越來(lái)越快。

       圖2 新冠患者，尤其是重癥患者的表觀(guān)遺傳衰老加速

       圖片來(lái)源：參考資料【2】

       關(guān)于新冠病毒為何會(huì )加速衰老，一方面是由于新冠病毒能夠直接損傷免疫細胞，促進(jìn)免疫衰老；另一方面，感染新冠導致的炎癥反應是衰老的重要標志之一；此外，為了應對病毒感染，機體會(huì )升高纖溶酶原激活物抑制劑的水平，它會(huì )增加血栓栓塞和凝血障礙的風(fēng)險，還會(huì )和另一種衰老標志物TGF-β形成循環(huán)，不斷推動(dòng)機體衰老。

       當然，目前流行的奧密克戎感染出現重癥的風(fēng)險更低，可能導致對衰老速度的影響也更小。

       此外，由于新冠病毒出現迄今只有3年的時(shí)間，科學(xué)家還需要更長(cháng)的時(shí)間來(lái)研究觀(guān)察，到底新冠帶來(lái)的加速衰老是暫時(shí)性的，還是永 久性的。前文中山大學(xué)禹匯川團隊就通過(guò)縱向DNA甲基化譜分析發(fā)現，某些患者在新冠恢復期，新冠感染所引起的表觀(guān)遺傳衰老的積累可能會(huì )部分逆轉。

       抗衰老藥物

       或為新冠治療提供新思路

       雖然新冠病毒會(huì )導致衰老加速，但研究人員也發(fā)現通過(guò)抗衰老藥物選擇性地清除衰老細胞，可以大幅加速新冠康復，這為新冠治療提供了新的思路。

       2021年7月16日，美國明尼蘇達大學(xué)和梅奧醫學(xué)中心的研究團隊在《Science》期刊發(fā)表的研究論文表明，抗衰老藥物能夠降低老年小鼠與冠狀病毒相關(guān)的死亡率。

       圖3 《Science》研究論文

       圖片來(lái)源：參考資料【4】

       在抗衰老藥物領(lǐng)域，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，也取得了較大的進(jìn)展，這些藥物或許也能在新冠治療中起到作用。

       ◆Senolytics

       研究表明，衰老細胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節炎等。因此，通過(guò)小分子藥物靶向清除衰老細胞可作為抗衰老的潛在靶點(diǎn)，這類(lèi)藥物也被統稱(chēng)為“Senolytics”。

       達沙替尼+槲皮素是首先被提出的Senolytics藥物，該組合在治療24-27個(gè)月齡老年小鼠后，小鼠平均壽命延長(cháng)約36%。后續基于該聯(lián)合用藥的多個(gè)實(shí)驗均顯示，Senolytics不僅能夠減輕衰老細胞造成的負擔，還能夠有效預防其導致的身體功能障礙。

       除此以外，Bcl-2抑制劑、天然產(chǎn)物非瑟酮、強心苷類(lèi)藥物（包括地 高辛、洋地 黃毒苷和哇巴因等）等均被發(fā)現可以有效清除衰老細胞。

       然而，也有研究表明，并非所有的衰老細胞都是有害的。目前的Senolytics藥物還無(wú)法精準識別和定位真正有害的衰老細胞。

       ◆mTOR抑制劑

       雷帕霉素是1960年首次從復活節島上土壤里的細菌中分離出來(lái)的化合物，可以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性。研究表明此類(lèi)藥物可以延長(cháng)小鼠壽命達9%-14%，是抗衰老藥物中的經(jīng)典靶點(diǎn)。

       此外，研究人員還發(fā)現雷帕霉素可以加強老年人對流感疫 苗的反應，讓疫 苗起到更好的效果，同時(shí)提高他們的抗病毒免疫。

       ◆亞精胺

       亞精胺是存在于真核細胞的天然多胺，在控制基因表達、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現亞精胺通過(guò)多種作用機制發(fā)揮抗衰老的作用，包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，以及提高免疫力等等。

       ◆調控能量代謝的藥物

       研究發(fā)現原本用于治療糖尿病的藥物****、阿卡波糖也有望用于對抗衰老。在小鼠中的研究表明，****可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命40%；阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長(cháng)約17%，而雌性小鼠約5%。

       ◆NAD+

       NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是細胞生命活動(dòng)中的重要輔酶，通過(guò)氧化還原反應參與多種細胞代謝功能。多項研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，體內NAD+含量逐漸降低，并且NAD+代謝異常會(huì )誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復體內NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長(cháng)壽命。

       此外，隨著(zhù)生物技術(shù)的突破，基因療法、干細胞療法等新興療法也被研究用于抗衰老。也許在不久的將來(lái)，人類(lèi)將掌握衰老的秘密，而在此之前，新冠早已被擊敗。

       全球抗衰老明星公司

       隨著(zhù)全球人口老齡化問(wèn)題越來(lái)越突出，抗衰老研究也已走出大學(xué)實(shí)驗室，更多的公司開(kāi)始致力于將抗衰老療法進(jìn)行臨床轉化。

       據不完全統計，目前全球已有數百家抗衰老公司，這其中也涌現出不少有潛力的明星公司。

       ◆Altos Lab

       2021年剛成立的Altos就被稱(chēng)為“最強抗衰老公司”，前世界首富貝索斯狂砸30億美元投資，打破了生物技術(shù)公司單輪融資記錄。

       Altos的科學(xué)團隊囊括了多名抗衰領(lǐng)域先驅和諾獎獲得者，包括：可準確測量人類(lèi)衰老的“生物鐘”開(kāi)發(fā)者Steve Horvath；因發(fā)現重編程而獲得2012年諾貝爾獎的山中伸彌；諾獎風(fēng)向標Lasker獎得主Peter Walter等等。

       甚至就連制藥巨頭GSK的研發(fā)總裁兼首席科學(xué)官Hal Barron也跳槽到Altos擔任CEO兼董事會(huì )聯(lián)席主席。

       Altos的研究方向是表觀(guān)遺傳重編程技術(shù)，通過(guò)破解細胞再生的奧秘，來(lái)逆轉導致傷害和殘疾的疾病和衰老過(guò)程，以創(chuàng )造一種全新的醫學(xué)方法。

       ◆Unity Biotechnology

       Unity是貝索斯投資的另一家公司，在2018年首次公開(kāi)募股前，其已經(jīng)從7輪融資中籌集了共290.6億美元。

       Unity的核心技術(shù)是Senolytics技術(shù)。2022年11月，Unity宣布其在研抗衰老藥物Bcl-xL抑制劑UBX1325（亞盛醫藥授權）治療糖尿病黃斑水腫（DME）的II期BEHOLD研究達成關(guān)鍵安全與療效終點(diǎn)。

       ◆Retro Biosciences

       Retro由清華大學(xué)藥學(xué)院院長(cháng)丁勝、Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同創(chuàng )立，2022年4月份獲得了1.8億美元融資。

       其研究?jì)热葜饕槍τ谌齻€(gè)方向：細胞重編程、細胞自噬和血漿相關(guān)療法。該公司官網(wǎng)指出，Retro的目標是延長(cháng)人類(lèi)健康壽命10年。

       ◆MyMD

       MyMD生物制藥是美國上世紀起家的老牌制藥公司，2021年與Akers Biosciences成功合并。旗下藥物MYMD-1是唯一一款通過(guò)FDA在抗衰老方面的II期臨床試驗申請的藥物，有望成為第一個(gè)抗衰老上市藥物。

       ◆維泰瑞隆

       維泰瑞隆由王曉東博士張志遠博士共同創(chuàng )建，聚焦于衰老相關(guān)退行性疾病的致病機理研究，比如細胞程序性死亡、神經(jīng)保護性通路以及神經(jīng)炎癥等，探索和開(kāi)發(fā)用于治療衰老相關(guān)退行性疾病的創(chuàng )新藥物。

       現階段，維泰瑞隆擁有7條在研管線(xiàn)，其中SIR0365已經(jīng)完成兩個(gè)1b期患者臨床試驗，SIR2446正在健康受試者中進(jìn)行1a期臨床試驗。2022年8月，維泰瑞隆獲得2億美元B輪融資，總融資金額超過(guò)3億美元。

       圖4 維泰瑞隆研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：維泰瑞隆公司官網(wǎng)

       結語(yǔ)

       衰老是一種自然過(guò)程，萬(wàn)事萬(wàn)物都逃不過(guò)衰亡的命運，但這并不妨礙人類(lèi)努力延緩這一過(guò)程。

       在資本的加持下，抗衰老研究正成為全球最熱門(mén)領(lǐng)域之一，隨著(zhù)研究的深入，未來(lái)必定會(huì )研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物，人類(lèi)的壽命延長(cháng)也不止于三年。

       參考資料

       1.https://mp.weixin.qq.com/s/TM1Mf_UEqJjQHDnQDSAlBg

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/nhaFz94fAqtekIptys-EEg

       3.https://mp.weixin.qq.com/s/iFp2cY1LP4t2-DGJwDS28g

       4.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210918/content-1265428.html

       5.http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html

       6.http://www.enshi.cn/2023/0106/1114990.shtml