前不久，葛蘭素史克（GSK）與藥明生物達成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專利技術平臺開發(fā)的至多4款TCE雙特異性/多特異性抗體的獨家權利，共計支付15億美元（折算為101億人民幣）金額，及一定銷售分成給對方。
據悉，該雙抗分別靶向腫瘤細胞表面的腫瘤相關抗原（TAA）和T細胞表面抗原CD3，通過與腫瘤細胞及T細胞結合，特異性激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞，產生抗腫瘤活性。
對于早期臨床管線來說，GSK超100億投資已經算“巨額”。GSK選擇了布局TCE雙抗/多抗領域，押注了下一個“金娃娃”的未來。
TCE雙抗/多抗有何魅力？
雙特異性抗體是含有兩個特異性抗原結合位點的人工抗體，是通過細胞融合或重組 DNA技術制備的，因此能夠發(fā)揮比單抗更復雜的生物學機制。
雙抗生物學機制主要是通過拉近兩個靶點，進行空間重排產生新的藥效，具體來說主要是連接癌細胞和免疫細胞等效應細胞或細胞因子，進而增強對靶細胞的殺傷作用（ADCC、ADCP、CDC）。
目前，雙抗靶點組合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2為主。
其中，TAA/CD3靶點組合又被稱為T cell engager。藥明生物此次達成交易的雙抗采用的組合就屬于CD3/TAA類的雙抗。
CD3/TAA 組合雙抗，一方面需要與靶向腫瘤細胞表面分子 TAA實現(xiàn)高親和力的結合，從而更好地識別腫瘤細胞；另一方面，與CD3結合需要較低的親和力，以避免過度激活T細胞。
圖1 T cell engager CD3/TAA 類雙抗作用機制
圖片來源：東方財富證券研究所研究報告
雙抗結構的多樣性由需要實現(xiàn)的功能需求決定，包括與抗原結合的親和力、分子大小及半衰期、空間位阻及結構靈活性等因素。
因此，雙抗的開發(fā)具有較高的技術壁壘，根據需要選擇合適的技術平臺，同時克服與具體平臺相關的技術難點。
圖2 雙抗經典結構示意圖
圖片來源：東方財富證券報告
國內雙抗平臺研發(fā)進展
WuXiBody® 平臺是藥明生物開發(fā)的一個創(chuàng)新的、專有的技術平臺，用于擴大雙特異性抗體應用范圍。
該平臺將幾乎所有單抗序列對組裝成雙抗結構，其特有的結構靈活性使得該平臺便于建立具有不同價位的多種雙抗形式。
WuXiBody®平臺可以節(jié)約6-18個月的開發(fā)時間，將生產成本降低90%，既可用于補料生產，也可用于濃縮補料生產，并且可以根據項目需求和生物學考慮，可以生產不同的價位格式（雙價、三價、四價），延長體內半衰期，降低免疫原性，并且可以采用與單抗相同的純化方案。
圖3 藥明生物WuXiBody®雙抗開發(fā)平臺
圖片來源：藥明生物
目前，除了藥明生物，國內擁有自研雙抗技術平臺的企業(yè)還有金斯瑞等、康方生物、岸邁 生物、友芝友、康寧杰瑞等公司。
這些CDMO或者生物創(chuàng)新醫(yī)藥公司，專注雙抗平臺及產品的研發(fā)生產，各自建立了具有特色的雙抗平臺。
恒瑞醫(yī)藥也自研 HOT-Ig平臺入局雙抗領域，而信達生物、百濟神州等則采取引進平臺或合作開發(fā)產品的方式布局雙抗領域。
表1 國內企業(yè)雙抗平臺研發(fā)及合作概況
數據來源：東方財富證券報告
下一個出海的“明日之星”
隨著雙抗領域的平臺技術授權交易量增多，部分平臺技術已授權至海外藥企，表明國內雙抗平臺達國際水平：
藥明生物的WuXibody、 金斯瑞的 SMAbody、岸邁 生物 FIT-Ig等平臺授權海外，雙抗技術平臺水平已經得到國際認可。
除了今年藥明生物與葛蘭素史克剛剛達成的授權，去年12月6日，康方生物公告，公司以5億美元首付款、最高 50 億美元的總金額與納斯達克上市公司 Summit Therapeutics 達成雙特異性抗體依沃西（ PD-1/V EGF，研發(fā)代號：AK112）的海外權益（美國、歐洲、日本和加拿大）授權交易合作。這在當時也引起了廣泛的關注。
除了康方生物，康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、百利藥業(yè)、智翔金泰等均有 3 期雙特異性抗體管線在研，適應癥選擇基本為胃癌、肺癌等高發(fā)實體瘤，預計未來1-2年中國也將迎來雙特異性抗體的集中兌現(xiàn)爆發(fā)期。
表2 最高處于3期的國產雙特異性抗體
數據來源：國盛證券
全球雙抗研發(fā)如火如荼，國產雙抗接連出海成功，大大提振了國藥出海的信心，激發(fā)了雙抗藥物的研發(fā)熱情。
根據沙利文統(tǒng)計，全球雙抗在2020-2025年復合增速將達46.6%，而多抗將在2025-2030年迎來增長高峰期。
受益于藥品臨床價值、產品獲批數量及適應癥擴大，據沙利文統(tǒng)計，我國雙抗市場規(guī)模在2030年將達647億元，約為ADC 藥物市場空間的2倍。
未來幾年，預計未來幾年雙抗將迎來兌現(xiàn)爆發(fā)期！
參考文獻
1. 藥明生物官網：
https://www.wuxibiologics.com.cn/wuxibody/
2. 東方財富證券《創(chuàng)新藥之雙抗：靶點組合精彩紛呈，商業(yè)化浪潮來襲》
3. 東放財富證券《創(chuàng)新藥之雙抗： 平臺技術百花齊放， 同靶點可實現(xiàn)差異化》
4. 國盛證券《創(chuàng)新藥周報： 雙特異性抗體迎巨額交易，全球兌現(xiàn)爆發(fā)期將至》
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