后PD-1時(shí)代潛在的明星靶點(diǎn)，大多進(jìn)展坎坷，CD47就是其中一個(gè)。今年1月13日，專(zhuān)注于CD47開(kāi)發(fā)的Arch Oncology公司宣布，終止其在抗CD47抗體上的研發(fā)工作，目前大部分員工已離職。
Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點(diǎn)的企業(yè)之一，曾兩度獲得羅氏風(fēng)險基金的青睞。AO-176作為公司針對CD47靶點(diǎn)最為領(lǐng)先的產(chǎn)品，曾被FDA授予孤兒藥資格，在終止臨床試驗前，AO-176已進(jìn)展到臨床I/II期。根據公司離職員工所述，Arch Oncology已經(jīng)取消了對AO-176的臨床開(kāi)發(fā)。
PART/01
后PD-1時(shí)代明星靶點(diǎn)--CD47
CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，廣泛表達于體細胞表面，可與信號調節蛋白 α (SIRP α)、血小板反應蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介導凋亡、增殖、免疫等一系列反應。
CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫療法的熱門(mén)靶點(diǎn)。其作用機制為：CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合，形成CD47-SIRPα信號復合物，進(jìn)而促進(jìn)“別吃我”信號的釋放，這些信號抑制巨噬細胞介導的吞噬作用，保護正常細胞免受免疫系統的損害。
CD47“別吃我”產(chǎn)生機制
來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862
癌細胞利用這一“別吃我”機制，在腫瘤細胞表面表達高水平的CD47,實(shí)現免疫逃逸。研究者認為抑制癌細胞中 CD47 信號可能促進(jìn)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤生長(cháng)，這為抗腫瘤治療提供了新的可行的免疫靶點(diǎn)。
PART/02
CD47藥物研發(fā)屢敗屢戰
盡管CD47是后PD-1時(shí)代的明星靶點(diǎn)，但靶向CD47藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。這是因為CD47不僅表達于腫瘤細胞，還表達于正常的紅細胞表面，并且在正常生理條件下主導紅細胞在體內的清除和平衡。因此，CD47藥物研發(fā)遇到的一個(gè)主要問(wèn)題就是對紅細胞的誤傷，在這一問(wèn)題上折戟的藥企不在少數。
第一代CD47單抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于嚴重的血液不良反應而被迫終止開(kāi)發(fā)。自此，行業(yè)內對CD47藥物的成藥價(jià)值產(chǎn)生了嚴重質(zhì)疑。
事件的轉折點(diǎn)發(fā)生在2019年末，在當年的ASH會(huì )議上，Forty Seven公司展示了其自行研發(fā)的IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）和阿扎胞苷聯(lián)合治療高風(fēng)險AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生異常綜合征，無(wú)法進(jìn)行誘導化療的患者）的臨床Ib期研究結果。
研究共納入62例患者，其中46例患者可以進(jìn)行評價(jià)，結果顯示，Magrolimab一線(xiàn)治療MDS的整體客觀(guān)緩解率（ORR）為92%（22/24），完全緩解率（CR）為50%（12/24)；一線(xiàn)治療AML的ORR為64%（14/22），CR為41%（9/22）。
治療相關(guān)不良事件主要為1或2級，最常見(jiàn)的副反應是貧血和輸液相關(guān)反應。62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關(guān)不良事件停止治療。
鑒于Magrolimab優(yōu)秀的療效及CD47開(kāi)發(fā)為泛癌藥的潛力，2020年3月，吉利德發(fā)布公告稱(chēng)，將支付49億美元現金來(lái)收購Forty Seven，獲得該公司旗下的Magrolimab。
至此，CD47迎來(lái)了高光時(shí)刻。
PART/03
CD47靶點(diǎn)，國內布局者眾
全球目前尚無(wú)針對CD47靶點(diǎn)的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物多達123款，包括單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子藥物占絕 對主流。國內進(jìn)入臨床階段的CD47產(chǎn)品有20多款，其中信達、康方、天境等處于第一梯隊。
國內部分在研CD47產(chǎn)品
根據公開(kāi)資料整理
PART/04
CD47產(chǎn)品研發(fā)優(yōu)化方向
目前，針對CD47藥物研發(fā)，各大藥企的核心競爭力在于盡可能降低藥物紅細胞毒 性的同時(shí)提高療效，在這樣的目標之下，各個(gè)公司采取了不同的研發(fā)策略，總的來(lái)說(shuō)可以分為三類(lèi)：
● 選擇Fc端為IgG4型的抗體
這是當下比較主流的一種做法。如吉利德的Magrolimab Fc端采用的就是IgG4亞型，相比于常見(jiàn)的IgG1亞型，IgG4亞型不能引發(fā)強烈的ADCC和CDC效應，對正常紅細胞、血小板的影響大大減弱。
在剛剛結束的JPM大會(huì )上，據吉利德透露，Magrolimab研發(fā)進(jìn)展良好。今年下半年，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的III期臨床期中分析數據將揭曉。屆時(shí)，Magrolimab的成敗將影響整個(gè)CD47賽道。
Magrolimab開(kāi)發(fā)進(jìn)展
來(lái)源：JPM大會(huì )
● 降低對紅細胞表面CD47的結合能力
如天境生物的來(lái)佐利單抗（lemzoparlimab），其設計思路為在選擇IgG4亞型抗體的同時(shí)，加入了降低CD47藥物與紅細胞結合能力的設計。利用獨有的人源天然噬菌體技術(shù)，天境生物篩選出了可以結合在稀有表位上的CD47抗體，降低與紅細胞的結合，解決血液毒 性副作用的問(wèn)題。
在今年的JPM大會(huì )上，天境生物表示，來(lái)佐利單抗一線(xiàn)治療骨髓增生異常綜合征的III期臨床試驗已獲藥監局批準，將于今年啟動(dòng)。
Lemzoparlimab開(kāi)發(fā)進(jìn)展
來(lái)源：JPM大會(huì )
● 放棄CD47抗體引發(fā)的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細胞充分暴露，聯(lián)合其他療法殺死腫瘤
這種策略以ALX Oncology公司設計的SIRPα-Fc融合蛋白ALX-148為代表，CD47結合域可以正常結合腫瘤細胞和紅細胞表面的CD47蛋白，其滅活的Fc域無(wú)法募集巨噬細胞，因而不會(huì )對紅細胞造成傷害。
體內外實(shí)驗結果表明，盡管ALX-148單藥不具有抗腫瘤活性，但聯(lián)用其他抗體藥物能顯著(zhù)增強這些抗體藥物的抗腫瘤活性。I期臨床試驗結果顯示，ALX148 聯(lián)合曲妥珠單抗或帕博利珠單抗治療既往單藥治療失敗的腫瘤患者，客觀(guān)緩解率和 疾病控制率分別達到 16％、30％。此外，ALX-148 的體外實(shí)驗結果顯示對正常人血細胞無(wú)影響。
ALX-148作用機理
盡管針對CD47靶點(diǎn)藥物的研發(fā)一路進(jìn)展坎坷，但對其未來(lái)還是應該充滿(mǎn)期待。從技術(shù)層面來(lái)看，目前已有越多越多的策略在保證療效的同時(shí)，保護紅細胞，降低血液毒 性。另外，CD47分布的廣泛性決定了靶向CD47-SIRPα的藥物有可能會(huì )像K藥、O藥一樣在多個(gè)適應癥中發(fā)揮療效。
當前，CD47靶點(diǎn)藥物研發(fā)正處于艱難的探索期，和很多原創(chuàng )新藥一樣，只有經(jīng)歷千錘百煉，才能收獲成功的果實(shí)。
參考來(lái)源
1. https://endpts.com/scoop-roche-backed-startup-gives-up-on-cd47-as-ceo-most-employees-leave/；
2.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947；
3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html；
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7206415/.
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