隨著(zhù)社會(huì )發(fā)展，人們處在娛樂(lè )生活豐富、信息資訊爆炸的時(shí)代。高速發(fā)展的社會(huì )給人們帶來(lái)了很多便利，同樣還有很多問(wèn)題。
根據失眠癥國際診斷標準以及流行病學(xué)研究，全世界至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊亂[1]；根據我國流行病學(xué)研究顯示，中國有45.4%的被調查者在過(guò)去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠。長(cháng)期失眠影響個(gè)體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問(wèn)題的風(fēng)險[2]。
目前臨床治療失眠的藥物，主要包括苯二氮草類(lèi)受體激動(dòng)劑(BZRAs)、褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁藥物。其中蘇沃雷生為全球上市的首 個(gè)食欲素受體拮抗劑，原研企業(yè)為默沙東，在2014年在美國批準上市，適應癥為失眠癥。
蘇沃雷生如何治療失眠癥？
早在1998年，Sakurai等和de Lecea等分別獨立發(fā)現了食欲素體系(orexin system)，該體系能顯著(zhù)調節受試對象的進(jìn)食行為，影響食欲。
該體系包括兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)，以及兩個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)肽激動(dòng)劑：食欲素-A(OX-A)和食欲素-B(OX-B)。其中OX-A和OX-B產(chǎn)生于下丘腦部位，對OX2R受體均有激活作用，而OX2R受體功能的喪失與嗜睡癥之間有必然的聯(lián)系。
此后的多項研究表明，食欲素體系的影響力遍及睡眠、成癮、食欲、壓力、焦慮、疼痛以及獎賞等多個(gè)方面。食欲素系統在其活動(dòng)中表現出晝夜節律性，在清醒時(shí)具有高活動(dòng)性，而在睡眠或夜間則低至沒(méi)有活動(dòng)；清醒期間的食欲素系統活動(dòng)也隨著(zhù)行為激活和高強度情緒而升高。
如果小分子藥物能夠競爭性地阻斷食欲素和食欲素受體的結合，就可以使人盡快進(jìn)入睡眠狀態(tài)，可用于治療失眠和睡眠紊亂。在此背景下，食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）被研發(fā)上市。
自2005年開(kāi)始，默沙東開(kāi)始食欲素受體拮抗劑的藥物研究，最終在2014年成功上市。蘇沃雷生被認為通過(guò)阻斷食欲素受體從而抑制內源性促醒食欲素神經(jīng)肽OX-A和OX-B的作用，在失眠癥的治療中發(fā)揮其治療作用。
蘇沃雷生全球銷(xiāo)售分析
蘇沃雷生暫時(shí)僅有原研藥上市，商品名Belsomra，全球范圍內只在美國和日本兩個(gè)國家進(jìn)行上市銷(xiāo)售。
查詢(xún)國內蘇沃雷生相關(guān)情況了解到，默沙東在國內申請了蘇沃雷生相關(guān)的藥物專(zhuān)利，預計于2027年過(guò)期；申請了蘇沃雷生制劑專(zhuān)利，預計2033年過(guò)期。
在國內原研藥物專(zhuān)利仍處于有效期的情況下，天津天藥藥業(yè)提交了蘇沃雷生中間體專(zhuān)利申請和仿制藥上市申請，目前天藥藥業(yè)的專(zhuān)利申請處于實(shí)審中，上市申請進(jìn)展到批準臨床的階段。
根據默沙東披露數據，2021年Belsomra銷(xiāo)售額達到3.18萬(wàn)美元，折合人民幣20.5億元，躋身2021年小分子藥物Top200行列中。對比2020年的3.27億元，2021年銷(xiāo)售額略有下降，首次出現下降情況，近四年的復合增長(cháng)率為6.9%，具體銷(xiāo)售額趨勢如圖1。
圖1 Belsomra 2018-2021年銷(xiāo)售額及趨勢圖
數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理
蘇沃雷生在僅有一個(gè)適應癥，僅在兩個(gè)國家上市的情況下，產(chǎn)品銷(xiāo)售額仍能超過(guò)3億美元，究其原因主要是產(chǎn)品獨特的作用機制和高昂的價(jià)格。
蘇沃雷生作為首 個(gè)上市的食欲素受體拮抗劑，通過(guò)增加患者睡意促進(jìn)患者入眠，增加患者的睡眠質(zhì)量。在默沙東公布的臨床試驗數據中，蘇沃雷生展現出很好的安全性和耐受性，不良反應發(fā)生較少（主要是困倦、疲勞、頭痛），試驗中未發(fā)現患者服用蘇沃雷生后有顯著(zhù)的依賴(lài)性，FDA將其分類(lèi)為四類(lèi)管制藥物。對比苯二氮類(lèi)藥物較高的身體依賴(lài)性、睡眠異常等不良反應，蘇沃雷生具有療效上的優(yōu)勢。
查詢(xún)蘇沃雷生在跨境電商上的價(jià)格，每月服藥費用在420美元左右，折合每日服藥費用為14美元。對比失眠癥常用藥佐匹 克隆片每日服藥價(jià)格0.99美元，每日服藥費用差距巨大。
表1 蘇沃雷生與佐匹 克隆藥物對比匯總
資料來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理
綜上所述，原研藥的壟斷地位和蘇沃雷生獨特的作用機制是蘇沃雷生得以進(jìn)入全球小分子藥物銷(xiāo)售額Top200行列的主要原因。
食欲素受體拮抗劑前景展望
食欲素受體拮抗劑在失眠癥治療藥物中仍屬于有待挖掘的一類(lèi)新藥物。在蘇沃雷生上市后，2019年FDA批準上市了第二個(gè)食欲素受體拮抗劑——萊博雷生（Lemborexant），用于治療以入睡困難或睡眠維持困難為特征的成人失眠。蘇沃雷生與萊博雷生的適應癥和作用機制基本一致，主要區別在于療效及不良反應發(fā)生率上。
在蘇沃雷生和萊博雷生的Meta分析文章中指出，在分析兩者的研究成果后，發(fā)現在第一周研究中，對于入睡困難、夜晚醒來(lái)和睡眠時(shí)間較少的患者來(lái)說(shuō)，萊博雷生的效果更好。但兩種藥物的療效差異在用藥一個(gè)月后小時(shí)，原因尚不明確。在不良反應方面，對比20mg的蘇沃雷生，10mg的萊博雷生潛在的嗜睡風(fēng)險更大，耐受性較低，發(fā)生的不良反應事件更多。整體上兩者療效均優(yōu)于安慰劑。
除了新食欲素受體拮抗劑的上市增加了同品類(lèi)的市場(chǎng)規模，已經(jīng)上市的藥品也正在擴大適應癥范圍。蘇沃雷生的全球臨床試驗中，開(kāi)展了對于阿 片類(lèi)藥物使用障礙、阿爾茲海默癥等方面的研究，擴寬了蘇沃雷生的使用范圍。
因此預測食欲素受體拮抗劑這一品類(lèi)仍有很大的發(fā)展潛力，其新藥品、新適應癥、新地區的藥物的上市均能給食欲素受體拮抗劑這一品類(lèi)注入活力。蘇沃雷生作為食欲素受體拮抗劑品類(lèi)中上市的首 個(gè)藥物，將會(huì )成為同類(lèi)藥物中發(fā)展最快的藥物，未來(lái)發(fā)展情況值得持續關(guān)注。
參考文獻：
[1]黎越丹,崔冬曉,孫彥,賈艷艷,王平安.食欲素受體拮抗劑治療失眠癥研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報,2018,53(7):1068-1079.
[2]張鵬,李雁鵬,吳惠涓,趙忠新.中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2018,51(05):324-335.
[3]Kishi T,Nomura I,Matsuda Y,Sakuma K,Okuya M,Ikuta T,Iwata N.Lemborexant vs suvorexant for insomnia:A systematic review and network meta-analysis.J Psychiatr Res.2020 Sep;128:68-74.
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