新冠口服藥VV116登上NEJM的背后

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作者：費翔來(lái)源：藥智網(wǎng)

2023-01-11

近日，《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗，其結果表明：與抗病毒藥物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要少，約有67%報告了副作用，而服用Paxlovid的人報告了77%。

其實(shí)，關(guān)于VV116的三期臨床試驗，業(yè)界有很多質(zhì)疑，比如主要終點(diǎn)為何設置為“臨床恢復”而不是“預防重癥及死亡”。中日友好醫院副院長(cháng)曹彬在12月29日撰文指出初始臨床主要終點(diǎn)設置了轉重和癥狀恢復時(shí)間。研究團隊為了搶時(shí)間，妥協(xié)了部分嚴謹性，包括未開(kāi)展雙盲設計。

有業(yè)界專(zhuān)業(yè)人士戲稱(chēng)：“我和劉翔20秒內都能完成百米的非劣比較沒(méi)有意義，這個(gè)臨床設計策略存在嚴重失策。

其一，Paxlovid共完成三個(gè)三期，除了以轉重、死亡率為主要指標的研究成功外，預防性研究和以癥狀改善為終點(diǎn)的三期臨床均失敗了；VV116在參比這個(gè)失敗的背景下和之頭對頭的非劣比較就人為加大了注冊風(fēng)險（可能他們也在重新做了），其實(shí)與安慰劑做優(yōu)效更好些；目前全球以所有癥狀消失時(shí)間為臨床主要觀(guān)察指標的新冠治療藥物，只有鹽野義的恩昔特韋成功了。

其二，受試者選擇不是72小時(shí)之內，拖延越久越增加偏倚，入組是好入了，結局不好說(shuō)了。”

從試驗過(guò)程文件，可以發(fā)現VV116臨床試驗最終放棄了雙終點(diǎn)，僅保留了癥狀緩解時(shí)間這一個(gè)臨床終點(diǎn)。可能是由于研究團隊在試驗執行過(guò)程中發(fā)現奧密克戎毒株致病性下降，導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進(jìn)展為重型的受試者人數為0。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的不良反應發(fā)生率低于Paxlovid組。由于Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會(huì )抑制或誘導主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉運蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

我們來(lái)看一下VV116的設計思路和阻斷新冠病毒復制的機理，進(jìn)一步了解這款藥的特點(diǎn)。

VV116（JT001）是中科院上海藥物研究所、武漢病毒研究所和君實(shí)科技等團隊開(kāi)發(fā)的口服小分子藥物。VV116是從GS-441524及其衍生物GS-621763改造而來(lái)。區別于靶向肝臟的瑞德西韋磷酯酰胺前藥設計，VV116為三異丁酸酯前藥結構，將母體核苷堿基部分C7位的氫進(jìn)行氘代替換（也起到了突破專(zhuān)利的作用），以氫溴酸鹽形式成藥。

圖1 母體GS441624，衍生物瑞德西韋（RDV）和GS-621763的化學(xué)結構和抗病毒活性數據

圖片來(lái)源：參考資料2

改造后的VV116具有很高口服生物利用度，口服吸收后，可在體內組織廣泛分布。雖然和FDA批準的瑞德西韋同屬于GS441524的核苷類(lèi)似物的前藥（Prodrug），但與需靜脈注射的瑞德西韋相比，VV116可以口服給藥，具有良好的口服生物利用度。此外臨床數據顯示VV116表現出更好的體外抗病毒活性和選擇性。VV116于去年12月獲準在烏茲別克斯坦緊急使用。

在3期臨床試驗中，VV116與Paxlovid相比在“至持續臨床恢復的時(shí)間”達到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時(shí)間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。但發(fā)現感染5天后再吃幾乎沒(méi)有效果。

除此之外，VV116的價(jià)格在烏茲別克斯坦為185美元（約合人民幣1275元），國內售價(jià)據悉定在600至1000元，約為另外兩款口服治療藥物Paxrovid（京東價(jià)格2980元/盒）和莫納皮拉韋（Molnupiravir歐美售價(jià)每盒700美元約和人民幣4700元）的三分之一。

目前，我國批準使用的Paxrovid和molnupiravir藥物機理也都是抑制病毒在體內復制，防止病毒增殖的抗病毒藥物。在臨床試驗中，當在癥狀出現后4天內給予Paxrovid時(shí)，住院和死亡的概率降低了89%，即使在5天內給予，該比率仍高達85%。

Molnupiravir公布的臨床結果顯示，在癥狀出現后5天內給藥可使住院率和死亡率降低50%，但在最終的臨床分析中該效果降為30%。

由于VV116和瑞德西韋的藥物機理都是通過(guò)阻斷病毒遺傳物質(zhì)RNA的復制來(lái)抑制病毒復制的機制。瑞德西韋于2020年10月被美國FDA正式批準用于治療住院的感染新冠病毒的重癥患者，此后適用范圍擴大至癥狀較輕的患者。FDA還宣布將瑞德西韋的使用范圍擴大到兒科患者和28天或以上且體重至少3公斤的嬰兒。瑞德西韋成為第一個(gè)可用于12歲以下兒童和嬰兒的治療藥物側面體現出藥物的安全性較高。

VV116和瑞德西韋一樣最初以非活性形式存在。因此，下圖中所示的過(guò)程說(shuō)明VV116從其非活性形式轉變成其活性形式（三磷酸化的VV116）的步驟順序。

圖2 VV116體內代謝為活性化合物的過(guò)程

圖片來(lái)源：參考資料10

此后，三磷酸化的VV116通過(guò)與其天然的三磷酸腺苷（ATP）競爭而抑制病毒RNA聚合酶。在病毒RNA拷貝的合成過(guò)程中，通過(guò)與RNA模板另一核苷酸中的尿嘧啶堿基配對，添加了三磷酸化的VV116導致病毒子鏈合成的終止。這是VV-116抑制新冠毒復制而又不損害宿主細胞的能力的機制。

圖3 基于母體藥物設計的兩款口服新冠病毒阻斷劑的藥物結構

圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò )整理

瑞德西韋的開(kāi)發(fā)者Gilead公司也在積極研發(fā)口服劑型的新藥，比如有報道稱(chēng)用于治療高風(fēng)險患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在進(jìn)行3期臨床試驗。與母體核苷GS-441524的口服給藥相比，GS-5245顯示出更高的口服生物利用度。這也側面證明了VV116的確有更好的口服生物利用度。

除了VV116，目前國內在研的新冠口服藥整理如下：其中先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SIM0417，預計最快于2023年2月上市。

在筆者整理VV116相關(guān)資料的時(shí)候看到這則新聞：當徐華強教授本月病倒并檢測出新冠病毒呈陽(yáng)性時(shí)，他服用了自己發(fā)明的藥片。

Paxlovid是美國主要的口服抗病毒藥物，在中國供不應求（筆者嘗試為89歲奶奶在線(xiàn)購買(mǎi)失敗，其他途徑購買(mǎi)目前在4000元一盒）。但是，中國科學(xué)院著(zhù)名的生物化學(xué)家徐教授在2021年幫助設計了自己的藥物，并且作為該藥物的發(fā)明者，即使在進(jìn)行臨床試驗時(shí)也可以合法服用。

他的癥狀減輕了，而且他并不孤單。在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的一項822名患者的臨床試驗中，抗病毒藥物VV116在緩解患者癥狀方面似乎與Paxlovid一樣有效。服用VV116的新診斷患者在中位4天后康復，而Paxlovid為5天，但專(zhuān)家警告說(shuō)，該研究的規模還不足以說(shuō)一個(gè)比另一個(gè)更好。

該藥物由上海君實(shí)和蘇州旺山旺水等機構共同開(kāi)發(fā)。

可以確定的是，這些結果可能會(huì )為疫情中的患者和醫生提供一種新工具，幫助他們努力遏制迅速蔓延的疫情，同時(shí)最終為世界的武器庫增加另一種抗病毒藥物。

“我希望這些結果的公布能更快地獲得批準，”徐教授在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。