2022年12月24日，根據(jù)CDE官網(wǎng)，阿斯利康新藥依庫珠單抗（Eculizumab）新適應(yīng)癥在國內(nèi)申報(bào)新適應(yīng)癥。

       依庫珠單抗是一款“first-in-class”C5補(bǔ)體抑制劑，該抗體對C5有高度親和力，抑制末端補(bǔ)體蛋白C5。

       目前，依庫珠單抗已在美國、歐盟、日本等市場獲批用于治療：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、AchR抗體陽性全身型重癥肌無力（gMG）成人患者，抗水通道蛋白-4 (AQP4) 抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）成人患者4項(xiàng)適應(yīng)癥。

       在國內(nèi)，依庫珠單抗于2018年9月獲批用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），2022年11月，阿斯利康宣布這兩項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)上市，商品名為“舒立瑞”。

       2022年12月24日，阿斯利康再次在國內(nèi)申報(bào)新適應(yīng)癥。

       補(bǔ)體系統(tǒng)藥物國外市場正在興起，

       國內(nèi)競爭小

       自2007年依庫珠單抗成為首 個獲批的C5抑制劑，靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物開發(fā)如火如荼。除了4種C1酯酶抑制劑（C1-INH）用于治療遺傳性血管性水腫（病因?yàn)镃1酯酶抑制劑缺乏）外，還包括Ravulizumab、Pegcetacoplan、Sutimlimab、Avacopan、Avacincaptad等用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥,、非典型溶血性尿毒癥綜合征、全身型重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙、冷凝集素病、ANCA相關(guān)血管炎和地圖樣萎縮等適應(yīng)癥。然而，國內(nèi)目前只有依庫珠單抗獲批用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征。

       補(bǔ)體系統(tǒng)已獲批藥物（美國和中國）

       除了治療遺傳性血管性水腫的藥物為C1-INH外，國外已上市藥物的靶點(diǎn)主要集中在C1、C3和C5。正在開發(fā)的靶點(diǎn)還包括C5、C1s、CFB等。

       補(bǔ)體系統(tǒng)藥物開發(fā)，

       不同靶點(diǎn)的適應(yīng)癥選擇至關(guān)重要

       圖1: 參考文獻(xiàn)10

       補(bǔ)體系統(tǒng)有三種通路——經(jīng)典通路（Classical pathway）、凝集素通路 (Lectin pathway) 及旁路通路 (Alternative pathway)。如圖1所示，C1處于經(jīng)典激活通路的上游，C3屬于三條通路的匯集點(diǎn)，而C5則位于通路末端。不同靶點(diǎn)的適應(yīng)癥選擇有所不同。本文以溶血性疾病為例，闡述不同疾病所需的藥物針對的靶點(diǎn)不同。

       1 靶向C1s的Sutimlimab與冷凝集素病

       靶向C1s的藥物以賽諾菲的單抗Sutimlimab（商品名：Enjaymo?）為例，Sutimlimab是目前唯一獲批用于治療冷凝集素病的藥物。

       冷凝集素?。–AD）是一種淋巴組織增生性骨髓疾病，CAD導(dǎo)致的溶血完全依賴于補(bǔ)體。當(dāng)所處環(huán)境溫度下降于冷凝集素的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)時，冷凝集素抗體就會與紅細(xì)胞表面的同源抗原結(jié)合，募集經(jīng)典補(bǔ)體途徑的成分，C1酯酶激活C4和C2，產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶，后者將C3裂解成C3a和C3b，最后包被C3b的紅細(xì)胞被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞吞噬(即血管外溶血)，如圖2所示。因此，血管外溶血主要涉及經(jīng)典補(bǔ)體途徑，抑制經(jīng)典途徑的起始反應(yīng)蛋白C1可以阻斷下游溶血（圖2），有效改善血管外溶血。

       圖2：參考文獻(xiàn)11

       Sutimlimab申請CAD適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)全球多中心、單臂、開放標(biāo)簽研究——CARDINAL研究。該項(xiàng)研究包括26周的A部分和持續(xù)2年的B部分，共納入了24名CAD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括納入前6個月內(nèi)有輸血史、血紅蛋白≤10g/dL等。主要終點(diǎn)指標(biāo)為滿足復(fù)合指標(biāo)的應(yīng)答者的比例，應(yīng)答者定義為滿足血紅蛋白≥12g/dL或較基線增加≥2g/dL，無輸血，和未使用研究禁用的藥物等三方面要求的受試者。結(jié)果提示，54.2%的受試者達(dá)到了應(yīng)答指標(biāo)，其中62.4%、70.8%、91.7%的受試者分別達(dá)到了血紅蛋白、無輸血、未使用研究禁用的藥物指標(biāo)。安全性方面，總體耐受性較好，常見治療中發(fā)生的不良反應(yīng)為呼吸道感染，病毒感染等。除此之外，Sutimlimab申請的支持性證據(jù)來源于一項(xiàng)Ib期開放標(biāo)簽研究。該研究納入了6名CAD受試者，在4周給藥后觀察到受試者的血紅蛋白增加中位數(shù)為3.9g/dL（圖3），同時C1s、C3d、C4等補(bǔ)體蛋白均下降；停止用藥后,這些變化慢慢恢復(fù)到基線水平。這項(xiàng)試驗(yàn)為Sutimlimab在CAD中的應(yīng)用提供了生物學(xué)機(jī)制方面的證據(jù)。

       圖3：參考文獻(xiàn)12

       從機(jī)制上預(yù)測，靶向C3的藥物亦可發(fā)揮作用。目前，C3抑制劑Pegcetacoplan用于CAD的III期臨床試驗(yàn)正在招募中，值得期待。另一方面，由于C5蛋白不在血管外溶血的通路上，靶向C5的依庫珠單抗和對溶血的改善作用可能有限。Clinicaltrial.gov網(wǎng)站上顯示依庫珠單抗治療CAD的II期臨床研究（NCT01303952）已于2015年結(jié)束，而結(jié)果未公布，且Alexion公司官網(wǎng)上未顯示CAD的管線，提示該試驗(yàn)大概率未看到積極結(jié)果。

       2 靶向C5的依庫珠單抗、靶向C3的Pegcetacoplan與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

       靶向C5的代表藥物依庫珠單抗，目前開發(fā)了陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）等適應(yīng)癥。補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血是PNH的主要病理機(jī)制，在正常情況下，血管內(nèi)溶血由CD59阻斷，CD59能阻止補(bǔ)體反應(yīng)的最后一步，即阻止在靶細(xì)胞上形成孔的膜攻擊復(fù)合體(membrane attack complex, MAC)（圖1），而PNH患者紅細(xì)胞缺乏將CD59連接至其表面的GPI錨而導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。靶向末端C5的依庫珠單抗能阻止MAC復(fù)合物的形成，阻斷血管內(nèi)溶血。

       一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（TRIUMPH研究）和另一項(xiàng)為期52周的單臂研究（SHEPHERD研究）評估了依庫珠單抗在伴有溶血的PNH患者中的安全性和有效性。在TRIUMPH試驗(yàn)中，與安慰劑組患者相比，接受依庫珠單抗治療患者的溶血顯著減少（p<0.001），貧血改善，表現(xiàn)為血紅蛋白穩(wěn)定的患者增加和紅細(xì)胞輸注需求的減少(見表2)。在試驗(yàn)前按RBC輸注分層的三個亞組（4-14個單位；15-25個單位；>25個單位）中均可觀察到此效果。依庫珠單抗治療3周之后，患者報(bào)告的疲勞緩解且健康相關(guān)的生活質(zhì)量得到改善。在SHEPHERD研究中，既往24個月內(nèi)輸血至少1次且血小板計(jì)數(shù)≥30,000/ml的患者接受了52周的依庫珠單抗治療。整個治療期內(nèi)可見血管內(nèi)溶血持續(xù)減少（通過血清LDH水平測定），從而使得避免輸血的情況增多，RBC輸注的需求減少，患者疲勞減輕。詳見下圖。

       引自CDE依庫珠單抗申請上市技術(shù)審評報(bào)告

       Pegcetacoplan靶向C3，亦獲批用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。PNH除了主要因C59減少導(dǎo)致血管內(nèi)溶血外，也可因CD55減少導(dǎo)致血管外溶血。在正常情況下，血管外溶血可由CD55阻斷，它阻止補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中MAC形成的上游C3和C5轉(zhuǎn)化酶組裝（圖1）。PNH患者的紅細(xì)胞表面若缺少CD55則會導(dǎo)致C3蓄積，發(fā)生血管外溶血。因此，靶向C3的Pegcetacoplan從致病機(jī)理上也可用于治療發(fā)生血管外溶血的PNH。

       Pegecetacoplan的關(guān)鍵臨床研究是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、活性對照試驗(yàn)，目的是比較依庫珠單抗和Pegecetacoplan在使用依庫珠單抗治療且Hb 水平仍<10.5 g/dL的PNH患者中的有效性和安全性。受試者在合并使用Pegecetacoplan和依庫珠單抗4周（run-in）后，進(jìn)行16周的隨機(jī)對照治療，即隨機(jī)接受Pegecetacoplan治療或依庫珠單抗單藥治療。主要終點(diǎn)指標(biāo)是16周隨機(jī)對照治療后Hb水平。結(jié)果提示，主要終點(diǎn)指標(biāo)達(dá)到顯著差異，Pegecetacoplan組Hb水平較基線改變平均為2.4 g/dL，而依庫珠單抗組為-1.5 g/dL，Pegecetacoplan組較依庫珠單抗組Hb水平平均增加3.8 g/dL（95% 置信區(qū)間 [CI]，2.33-5.34 g/dL）。這一結(jié)果說明Pegecetacoplan對于依庫珠單抗難治性的PNH貧血患者具有一定有效性，提示這類患者的難治性貧血主要由于血管外溶血導(dǎo)致，而通過靶向C5無法完全抑制的血管外溶血可以通過靶向C3達(dá)到。

       小結(jié)

       依庫珠單抗已被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還包括非典型溶血性尿毒癥綜合征，全身型重癥肌無力和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙，此三者均有補(bǔ)體介導(dǎo)免疫反應(yīng)的參與，依庫珠單抗可以通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的末端環(huán)節(jié)，阻斷補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制炎癥和膜攻擊復(fù)合體形成，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的破壞和神經(jīng)元的損傷。

       另一方面，已上市的C1s抗體Sutimlimab目前只成功開發(fā)了冷凝集素 這一適應(yīng)癥， 而其此前在大皰性類天皰瘡、溫性自身免疫性溶血性貧血、終末期腎病、特發(fā)性血小板減少性紫癜患者中均進(jìn)行了探索性試驗(yàn)，后續(xù)未看到研究的繼續(xù)推進(jìn)，提示對于不僅僅涉及某一補(bǔ)體通路的疾病，單一性抑制某條通路也許不是最有效的途徑。

       總而言之，若整個補(bǔ)體系統(tǒng)均參與致病，則末端環(huán)節(jié)的抑制可能更有效；若主要為經(jīng)典通路參與致病，則直接抑制經(jīng)典通路的起始環(huán)節(jié)可能能帶來最大的獲益風(fēng)險比。

       補(bǔ)體相關(guān)疾病種類繁多，選擇致病通路上最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)或是成敗的關(guān)鍵之一。