過(guò)去一年，國內新冠口服藥的熱度，幾乎全部由3CL蛋白酶抑制劑相關(guān)概念撐起。

       明確的成藥機制，此路可行是前提；輝瑞的成功，則讓預期變得可見(jiàn)。在這兩點(diǎn)上，3CL蛋白酶抑制劑有著(zhù)無(wú)可匹敵的邏輯。

       不過(guò)，小分子藥物的抗病毒路徑，不止有3CL蛋白酶。

       從機制來(lái)看，干擾與復制相關(guān)的宿主因子，抑制新病毒顆粒的產(chǎn)生，抑制病毒編碼的酶，或阻止病毒進(jìn)入宿主細胞，都具有潛在可能。

       其中，部分正確答案也早已寫(xiě)下，比如RdRp（RNA依賴(lài)性RNA聚合酶）路徑。

       作為最早獲FDA批準的小分子藥物，瑞德西韋的成功，已證實(shí)了該路徑的可行性。只是，作為注 射劑的瑞德西韋，因為依從性劣勢，把C位讓給了后來(lái)者Paxlovid。

       眼下，少數冒險者正“以身犯險”，試圖為瑞德西韋正名：他們通過(guò)創(chuàng )新升級的方式，希望獲得療效與依從性等多重升級的口服藥，以站上舞臺中央。

       這是一場(chǎng)頗具挑戰的方向，它有巨大的不確定性。但幸運的是，部分冒險者們已走過(guò)重重關(guān)卡，距離“上岸”越來(lái)越近。

       12月28日，君實(shí)生物在醫學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表了VV116頭對頭PAXLOVID的臨床數據。結果顯示：

       VV116的療效非劣于PAXLOVID，安全性更占優(yōu)勢。

       這或許也預示著(zhù)，新冠口服藥之爭，在往“兩極爭霸”的局面演變。

       / 01 /

       不容忽視的路徑

       從一開(kāi)始，醫學(xué)界就認為，RdRp是對抗新冠病毒的前途靶點(diǎn)。原因不少，明確的作用機制與RdRp高度保守的特點(diǎn)最為核心。

       作用機制方面，RdRp是RNA病毒遺傳物質(zhì)復制和轉錄的關(guān)鍵酶，其功能的喪失意味著(zhù)病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認為是抗RNA病毒最有希望的靶點(diǎn)之一，新冠病毒也不例外。

       與此同時(shí)，RdRp的“保守”程度超乎想象，不說(shuō)新冠病毒不同毒株，即便是不同類(lèi)型的RNA病毒，均顯示出具有相近的結合位點(diǎn)。例如，RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結構，相似度為96%。

       這一特點(diǎn)，能夠為藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)兩大潛在好處。一方面，一款行之有效的RdRp抑制劑，不懼新冠病毒突變。你也知道，新冠病毒最大的特點(diǎn)，是突變不斷；

       另一方面，老藥或許能夠新用，縮短研發(fā)進(jìn)程。參照過(guò)往歷程，不少RdRp抑制劑均具有一定的泛打擊能力。

       的確如此。率先進(jìn)入公眾視線(xiàn)的瑞德西韋，就是轉道而來(lái)的“老將”。

       10年前，瑞德西韋被希望用于對抗埃博拉病毒；但2020年以來(lái)，隨著(zhù)眾多研究的推進(jìn)，人們逐漸發(fā)現，瑞德西韋是對抗新冠病毒的一把“利刃”。

       作為一款RdRp抑制劑，瑞德西韋作用類(lèi)似于“終結者”：

       其在帶有病毒遺傳物質(zhì)鏈的復制過(guò)程中，引入了一個(gè)終止病毒復制的構件NTP，這一錯誤的構件和ATP競爭結合RdRp，并抑制RdRp酶活性，終止病毒復制過(guò)程。

       2021年12月26日，《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)布的臨床數據顯示，在有癥狀且疾病進(jìn)展高風(fēng)險的未住院新冠患者中，相較于安慰劑，瑞德西韋能夠將住院或死亡風(fēng)險降低87%。

       針對相同群體，被公認為全球最 佳的Paxlovid，這一數字為89%。在非頭對頭研究的情況下，瑞德西韋與Paxlovid展現了勢均力敵的態(tài)勢。這一點(diǎn)，或許出人意料。

       實(shí)際上，后續在與奧秘克戎毒株的對壘中，瑞德西韋表現似乎更勝一籌。如下圖所示，根據體外測試IC50數據，針對多個(gè)奧秘克戎毒株，瑞德西韋活性受到的影響最小。

       鑒于突出的抗新冠病毒能力，早在2020年5月1日，瑞德西韋就獲得FDA緊急使用授權，用于重癥新冠住院患者的治療，隨后被拓展至非重癥患者。

       2020年10月22日，FDA批準瑞德西韋上市，其由此成為第一個(gè)正式獲批用于新冠治療的藥物，地位可見(jiàn)一斑。

       / 02 /

       異軍突起的方向

       不過(guò)，新冠口服藥之爭，不僅是療效的比拼，還涉及安全性、可及性等綜合維度的對壘。

       需要靜脈注射的瑞德西韋，在可及性方面處于劣勢地位，吃了大虧。

       瑞德西韋需要在門(mén)診給藥，進(jìn)行連續3天的輸液。雖然這比住院患者療程要短，但相比口服藥物，瑞德西韋就要麻煩得多。

       因此，相比于輝瑞的Paxlovid，瑞德西韋率先突圍卻“存在感”不高，其知名度甚至不如效果遠不及自己的Molnupiravir。

       但是，這并不代表瑞德西韋不能逆襲。

       雖然瑞德西韋不適合作為口服藥物，但其在人體的代謝產(chǎn)物母體核苷（GS-441524），具有“口服”潛力，且擁有更好的抗病毒能力。

       這意味著(zhù)，通過(guò)對GS-441524的改造，瑞德西韋具備“升級”可能。這一過(guò)程并不容易，但鑒于瑞德西韋成功在前，全球依然有少數實(shí)力機構展開(kāi)攻堅工作。

       吉利德便是其中一員，其研發(fā)了口服版本的瑞德西韋GS-5245，用于向人體細胞輸送GS-441524。目前，GS-5245已進(jìn)入三期臨床，并且拿到了FDA的快速通道資格。

       國內企業(yè)同樣沒(méi)有落下。君實(shí)生物的VV116，也是基于GS-441524改造而來(lái)，且“青出于藍而勝于藍”。

       相比于瑞德西韋，在具備口服優(yōu)勢的同時(shí)，VV116還具有兩大潛在優(yōu)勢。

       第一，更強的抗病毒能力。如下圖所示，VV116及其代謝產(chǎn)物（X1）的半數最大有效濃度（EC50）約是瑞德西韋的1/5，甚至低于GS-441524。

       所謂EC50，是指是能產(chǎn)生50%的最大效應的藥物濃度，數值越低說(shuō)明效果越好。也就是說(shuō)，VV116具有更高的活性，更強的抑制作用。

       第二，VV116更有針對性。瑞德西韋最初的設計，是用于增強對丙肝病毒的抗病毒活性。所以，瑞德西韋具有肝 臟靶向特性。但新冠患者肺才是受影響最大的器官，專(zhuān)業(yè)有些許偏差的瑞德西韋，療效或許有所“折扣”。

       相比之下，VV116專(zhuān)門(mén)為抗新冠病毒設計，針對性更強。在小鼠中開(kāi)展的實(shí)驗顯示，VV116代謝產(chǎn)物X1廣泛分布在腸、肺、腎、肝、心、腦等組織中，其中大部分是新冠病毒感染的首選靶標。

       VV116的這一特性，將為其治療新冠感染帶來(lái)潛在的優(yōu)勢。

       實(shí)力選手越聚越多，多項重磅的臨床試驗也已經(jīng)上路，口服RdRp抑制劑通往抗疫市場(chǎng)的大門(mén)，早已被撬開(kāi)了一道門(mén)縫。

       透過(guò)縫隙，眾多選手已經(jīng)能夠看到門(mén)外的風(fēng)景，但距離親身跨出門(mén)外，似乎還差了些什么。

       / 03 /

       共筑抗疫城墻

       在不少業(yè)內人士眼中，口服RdRp抑制劑距離成為抗疫擔當，始終差了一份足夠好的數據。

       盡管一批先行者已披露相應的臨床數據，卻未能撕下“有待驗證”標簽。

       全球首 款新冠口服藥Molnupiravir高開(kāi)低走，最終有效性?xún)H30%，且存致突變可能；率先撞線(xiàn)的國產(chǎn)新冠口服藥阿茲夫定，也遲遲未能拿出證明自己的數據，且動(dòng)物實(shí)驗中出現的遺傳、生殖毒 性問(wèn)題也讓人擔憂(yōu)。

       沒(méi)有人否認口服RdRp抑制劑的潛力，但先行者不算理想的數據，并不能打動(dòng)所有人。好在，君實(shí)生物的VV116終于帶來(lái)了好消息。

       12月28日，君實(shí)生物在NEJM期刊上發(fā)表了VV116頭對頭PAXLOVID的臨床數據。結果顯示，針對伴有進(jìn)展重癥高風(fēng)險的輕至中度Covid-19成人患者，VV116 治療組的至持續臨床恢復時(shí)間非劣于Paxlovid。

       具體來(lái)看，VV116組的恢復時(shí)間更短，中位癥狀恢復時(shí)間為4天，Paxlovid組癥狀恢復時(shí)間為5天。

       安全性方面，VV116具有一定優(yōu)勢。VV116治療組的AE發(fā)生率，低于Paxlovid組（任何級別的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4級AE：2.6% vs. 5.7%）。

       更高的安全性，不遜色的療效，注定了VV116有潛力攜手Paxlovid，共筑防疫城墻。在當前，全球抗疫先鋒僅有Paxlovid遠遠不夠。

       原因在于，并非所有符合特征的患者群體，都適用于Paxlovid。Paxlovid的成分之一利托那韋因通過(guò)肝 臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進(jìn)而影響彼此的療效。

       Paxlovid的用藥對象，更多是患有多種慢性病的老年人。而相互作用的藥物，不少是老年人平時(shí)吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂藥等）。顯而易見(jiàn)，Paxlovid對部分無(wú)法停用基礎用藥的患者十分不便。

       而VV116不抑制或誘導主要藥物代謝酶或抑制主要藥物轉運蛋白，因此與伴隨藥物相互作用的可能性較小。這也意味著(zhù)，VV116有能力夠惠及Paxlovid難以觸達的人群。

       從瑞德西韋到VV116，均在頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表最新研究數據，似乎是一種傳承：

       前者為RdRp抑制劑的研發(fā)指明了方向，而后者則為該技術(shù)路線(xiàn)的口服制劑研發(fā)注入信心。

       12月30日，藥監局附條件批準默沙東的Molnupiravir上市，也進(jìn)一步說(shuō)明了口服RdRp抑制劑有能力為“抗疫”做更多貢獻。

       隨著(zhù)VV116越來(lái)越多的臨床數據披露，也將為其在國內乃至全球上市帶來(lái)強有力的支持。

       對于期待口服RdRp抑制劑的人們來(lái)說(shuō)，這應該是一個(gè)值得期待的消息。