近年來(lái)，隨著(zhù)癌癥、心血管慢性病、神經(jīng)系統疾病等對早期診斷的高需求，核素藥業(yè)受到關(guān)注。
同時(shí)，新型核藥——靶向放 射性核素療法，充分結合了靶向藥物和物理射線(xiàn)的優(yōu)勢，進(jìn)一步拓展了核素藥物的市場(chǎng)前景。
何為核素藥物
核醫學(xué)是在腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)及感染性和炎癥性疾病中提供診斷、預后和預測的中間終點(diǎn)標志物，包括放 射性同位素的診斷應用，以及放 射性同位素藥物的治療應用。
它是一個(gè)獨特的存在：
√ 可以量化全身靶標表達，并將用于治療反應。
√ 可以監測治療疾病引起的體內代謝變化。
√ 作為治療效果的早期預測指標。
近年來(lái)對放 射性藥物認知的逐漸提高，加速了核素類(lèi)藥物產(chǎn)業(yè)的增長(cháng)。藥企開(kāi)始加速布局核素類(lèi)新藥。
2018年，制藥巨頭諾華先后收購了兩家當時(shí)不知名的企業(yè)，Endo cyte（前列腺晚期候選放 射性治療藥物的制造商）和Advanced Accelerator Applications (AAA)，獲得了177LU的控股權，打破了治療性核素僅有放 射性碘-131的現狀，使之有望成了新的市場(chǎng)增長(cháng)點(diǎn)。靶向性的核素藥物特有創(chuàng )新性的治療方式也是逐漸來(lái)到了大眾的視野。
近幾年，全球治療性核素藥物市場(chǎng)復合增長(cháng)率均在8.0%以上，有機構預測到2026年市場(chǎng)規模將超千億元。但是現階段，治療性的藥物占核藥的市場(chǎng)還相對比較低，不足13%，全球治療性核藥主要有鐳-223、碘-131、镥-177等，從全球市場(chǎng)分布來(lái)說(shuō)，主要分布在美、日、德、中國、英國，其他國家占比較低。
新型核藥——靶向放 射性核素療法
靶向放 射性核素療法簡(jiǎn)稱(chēng)TRT（Targeted Radionuclide Therapy）屬于輻射治療的一種。與ADC藥物類(lèi)似，TRT也是利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒 性分子或成像分子如放 射性核素藥遞送至靶位置，從而將放 射性同位素產(chǎn)生的放射線(xiàn)集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時(shí)降低全身暴露對其他組織造成損傷。
TRT的特點(diǎn)有識別即摧毀，就是把同位素直接遞送到腫瘤表面或者內部，從而對腫瘤粒細胞進(jìn)行物理殺傷，不需要像ADC一樣需要內吞與靶點(diǎn)結合，不會(huì )擔心被細胞降解。相對于直接的輻射來(lái)說(shuō)，副作用相對小，而且它可以通過(guò)各種方向的殺傷實(shí)現交叉覆蓋效應，有效地解決腫瘤細胞不均一性所帶來(lái)的耐藥。
現在新的靶點(diǎn)趨勢是有很明顯的診療配對的特點(diǎn)，由于放 射性同位素既有診斷用途又有治療用途，所以可以通過(guò)連接不同的螯合物和同位素，在同一配體的基礎上構建診斷產(chǎn)品和治療產(chǎn)品。這種使用同一配體的診斷治療組合被稱(chēng)為診療配對。好處在于使用了同樣的配體，診斷產(chǎn)品能夠精準靶向位置，治療產(chǎn)品可以實(shí)現幾乎完全一致的靶向作用，最大程序上的實(shí)現精準的伴隨診斷。同時(shí)“一配體兩用”還能大幅節約產(chǎn)品研發(fā)成本，最大化利用資源。
目前已獲批的TRT藥物
當前拜耳擁有的一款獲批的靶向型核素藥物：
√ 2013年5月，FDA批準Xofigo上市，用于治療有骨轉移且無(wú)已知內臟轉移的去勢抵抗型前列腺癌患者，隨后分別于2013年10月、2016年3月在歐盟、日本獲批上市，費用為12657美元/月。
當前諾化擁有兩款獲批的靶向型核素藥物：
√ 2018年FDA批準177Lu-dotatate(Lutathera)用于治療癌性神經(jīng)內分泌腫瘤（NETs），實(shí)踐證明該藥在減緩NET增長(cháng)方面比之前的藥物效果都更顯著(zhù)。
√ 2022年3月23日，FDA批準177Lu-PSMA-617(Pluvicto)上市，用于治療晚期的前列腺特異性膜抗原陽(yáng)性、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（PSMA陽(yáng)性mCRPC）所有患者，這些患者曾經(jīng)接受過(guò)雄激素受體通路抑制劑治療（AR）和紫杉烷類(lèi)化療。
國內核藥發(fā)展的現狀
現階段我國核素類(lèi)藥物的發(fā)展相對國際滯后，樣本醫院放 射性藥物的銷(xiāo)售增長(cháng)大部分都是應用在氟、尿素等檢測類(lèi)藥物上，其他治療方面的應用例如碘131、氯化鍶（89Sr）等，也都是相對簡(jiǎn)單的核素的應用，沒(méi)有靶向性很強的應用。所以說(shuō)我國未來(lái)在這一方面的發(fā)展還是有廣闊空間的。
同位素國產(chǎn)化問(wèn)題在三類(lèi)同位素中均有體現。反應堆輻照生產(chǎn)的對照同位素（如Lu-177用于治療），國產(chǎn)比例較低。國內主要有5座研究堆可用于醫用同位素的生產(chǎn)和制備，包括中國先進(jìn)研究堆（CARR）、高通量工程試驗堆（HFETR）、綿陽(yáng)研究堆（CMRR）、游泳池反應堆（SPR）、岷江試驗堆（MJTR）。但實(shí)際只有2座可以實(shí)現批量化生產(chǎn)。有生產(chǎn)潛力的商用堆則尚未開(kāi)展醫用同位素生產(chǎn)。生產(chǎn)能力不足導致國產(chǎn)的I-131、Sr-89僅滿(mǎn)足國內20%需求，Lu-177僅滿(mǎn)足國內5%的需求，對照醫用同位素大幅依賴(lài)進(jìn)口。
加速器輻照的同位素（如F-18，用于PET診斷），國內基本可以滿(mǎn)足大中城市的供應，但是生產(chǎn)用的加速器大部分依賴(lài)進(jìn)口，尚未實(shí)現國產(chǎn)化。
其余部分即可通過(guò)堆照又可通過(guò)加速器生產(chǎn)的同位素（如鍶-90、釔-90）完全依賴(lài)進(jìn)口。
總 結
TRT有非常多的特點(diǎn)讓它突出于其他的治療手段，比如說(shuō)它不需要依靠抗體具有任何的生物學(xué)特性，不需要細胞內吞，不需要遞送與抗體斷裂釋放藥物，也不需要藥物與DNA結合，只需要藥物特異性的識別到細胞，就可以通過(guò)輻射來(lái)對癌細胞進(jìn)行物理殺傷。
但是受制于核素的生產(chǎn)限制，核素藥物很難做到像小、大分子藥物一樣的大量產(chǎn)，但它的生產(chǎn)能力和效率是優(yōu)于CAR-T或其他藥物的。TRT藥物的運輸需要專(zhuān)門(mén)的車(chē)輛，治療也需要專(zhuān)門(mén)的場(chǎng)地。TRT藥物的成本大部分來(lái)自核素的成本，穩定廉價(jià)的核素供應鏈是行業(yè)內的稀缺資源。TRT開(kāi)發(fā)中的提高空間很大，未來(lái)可以再提高藥代動(dòng)力學(xué)，提高生物利用度，增加藥物選擇性。增加核素載量，開(kāi)發(fā)新的腫瘤特異性靶點(diǎn)及非腫瘤特異性的靶點(diǎn)等方面都具有潛在的投資價(jià)值。
TRT剛剛得到了臨床驗證，未來(lái)將會(huì )引來(lái)更多的關(guān)注及更多的相關(guān)藥物獲批。
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