在非小細胞肺癌領(lǐng)域的爭奪戰中，EGFR靶點(diǎn)一直是兵家必爭之地。

       全球約35%非小細胞肺癌患者由EGFR突變引起，EGFR-TKI（表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的問(wèn)世，為非小細胞肺癌患者帶來(lái)了無(wú)限希望，也為藥企帶來(lái)了巨大效益。

       然而，EGFR-TKI也有自己的弱點(diǎn)——耐藥性。從首 款EGFR-TKI問(wèn)世至今20余年，其與耐藥性之間的斗爭一直未曾停止過(guò)。

       為了應對耐藥性問(wèn)題，EGFR-TKI從一代升級到二代再到三代，我們也隨之見(jiàn)證了一代代藥王的隕落。但EGFR也不是吃素的，EGFR基因不斷突變，耐藥性問(wèn)題持續存在。

       如今，EGFR-TKI已經(jīng)進(jìn)入第四代爭奪戰，但這或許仍不是終點(diǎn)，因為耐藥性問(wèn)題幾乎是所有小分子藥物的癥結。

       藥物升級研發(fā)過(guò)程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。目前，在攻克EGFR靶點(diǎn)的路上，PROTAC、雙抗、ADC等新興技術(shù)都已經(jīng)出發(fā)。

       那么，在眾多的新技術(shù)中，誰(shuí)能攻下EGFR這座碉堡？

       / 01 /

       跨不過(guò)去的耐藥性門(mén)檻

       EGFR蛋白是體內細胞表面的一種蛋白質(zhì)，由EGFR基因表達產(chǎn)生，也被稱(chēng)為“表皮生長(cháng)因子受體”。

       研究顯示，在不少腫瘤中都出現了EGFR的過(guò)度表達、異常擴增、突變。尤其在非小細胞肺癌中，更是經(jīng)常檢查到過(guò)度表達和異常激活的EGFR。因此，EGFR成為了非小細胞肺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

       早在2002年，針對該靶點(diǎn)研發(fā)的EGFR-TKI就已經(jīng)問(wèn)世，提高了非小細胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，為患者帶來(lái)了福音。但EGFR-TKI也存在著(zhù)一個(gè)不能忽視的問(wèn)題：患者在接受EGFR TKI治療10至14個(gè)月后，基本會(huì )出現耐藥性。

       EGFR-TKI耐藥性出現的機制可分為三種：靶基因突變、旁路信號通路激活和組織學(xué)轉化。

       其中，最常見(jiàn)的是T790M基因突變，約占所有亞型的50%。T790M突變會(huì )導致藥物不能與特定靶點(diǎn)結合，從而喪失治療效果。

       為了解決這個(gè)問(wèn)題，研發(fā)人員對第一代EGFR-TKI進(jìn)行了針對性迭代，也就是第二代EGFR-TKI，但由于副作用較嚴重，應用并不廣泛。

       解決耐藥性未盡的事業(yè)交到了第三代EGFR-TKI手中，其能夠與位于A(yíng)TP結合位點(diǎn)結合形成C797，有效阻斷T790M突變的活性。

       在臨床試驗中，以?shī)W希替尼、阿美替尼為代表的第三代EGFR-TKI，對T790M突變具有很強的親和力。對于患者而言，即便經(jīng)歷第一/二代EGFR TKI治療失敗后，三代EGFR-TKI仍然有效，后者基本統治EGFR基因突變治療領(lǐng)域。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，EGFR-TKI是一代更比一代強。但是，第三代EGFR-TKI也沒(méi)能逃過(guò)耐藥性的宿命。

       臨床顯示，平均20個(gè)月左右第三代EGFR-TKI就會(huì )出現耐藥性，主要原因是C797S突變。C797S突變同樣使得藥物難以與靶點(diǎn)相結合，從而失去抑制EGFR激活的效果，導致耐藥的發(fā)生。

       為了克服耐藥性問(wèn)題，正大天晴、貝達藥業(yè)、再鼎醫藥、迪哲醫藥等藥企的第四代EGFR-TKI已經(jīng)在研發(fā)路上。這類(lèi)EGFR-TKI不與ATP結合位點(diǎn)作用，而是通過(guò)與變構位點(diǎn)結合，以克服T790M和C797S突變帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。

       那么，第四代EGFR-TKI能KO耐藥性問(wèn)題嗎？

       目前看起來(lái)很難，EGFR-TKI的迭代速度，總是滯后于耐藥性的產(chǎn)生速度。換句話(huà)說(shuō)，想要依靠打補丁式的藥物更新迭代，并不能成為EGFR耐藥性問(wèn)題的終 極解決辦法。

       歸根結底，耐藥性注定是小分子藥物難以突破的癥結。要想帶來(lái)更好的治療選擇，思路可能需要進(jìn)一步打開(kāi)，依靠一些新興技術(shù)的手段。

       / 02 /

       越聚越多的潛力選手

       新興的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術(shù)，就為EGFR耐藥問(wèn)題提供了一種可能的解決辦法。

       與傳統小分子藥物不同，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(cháng)時(shí)間結合，就能將致病靶點(diǎn)降解。致病靶點(diǎn)都消失了，耐藥性的問(wèn)題自然迎刃而解。

       國內方面，在EGFR PROTAC上布局的藥企并不多。1月4日，海思科HSK40118申報臨床，成為國內首家申報EGFR PROTAC臨床的國內藥企。此外，去年4月，百濟神州曾公布了EGFR PROTAC專(zhuān)利。

       海外方面，C4 Therapeutics 在EGFR PROTAC布局較為靠前，其CFT8919已經(jīng)申報臨床。臨床前數據顯示，CFT8919能夠針對多種EGFR突變類(lèi)型顯示療效，包括L858R、T790M、C797S以及罕見(jiàn)EGFR突變等。具體來(lái)說(shuō)，CFT8919給藥后有高達85%的突變體EGFR在腫瘤中被降解。

       不過(guò)，目前EGFR PROTAC藥物仍然處于早期臨床階段，最終其能否成功，真正成為EGFR耐藥問(wèn)題克星，還要交給時(shí)間去證明。

       PROTAC之外，其他新興技術(shù)雖然無(wú)法徹底解決耐藥性問(wèn)題，但也能為EGFR-TKI耐藥患者提供多重選擇。

       比如說(shuō)雙抗。EGFR耐藥性的產(chǎn)生機制，除了上文所述的基因突變，還有MET、HER2、FGFR等旁路信號通路激活分布關(guān)系。理論上，如果能夠同時(shí)抑制多條信號通路，或許也能解決耐藥性問(wèn)題。

       這就到了雙抗發(fā)揮作用的時(shí)候，強生是EGFR雙抗領(lǐng)域的先行者。2021年5月21日，FDA批準強生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌。

       在名為CHRYSALIS-2的臨床試驗中，Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對于所有患者的客觀(guān)緩解為50%。值得注意的是，參加這項研究的患者中70%都是三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥患者。

       這意味著(zhù)，對于既往耐藥的患者，即便多種治療方案失敗，雙抗聯(lián)合療法也能發(fā)揮抗癌效果，想象空間極大。

       基于此，不少?lài)鴥韧婕乙卜e極布局EGFR雙抗。目前岸邁 生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物的EGFR/c-MET雙抗，已經(jīng)啟動(dòng)臨床。

       此外，ADC技術(shù)也頗有潛力。ADC可以將高度特異性的EGFR單抗與細胞毒 性藥物結合，精準靶向腫瘤細胞，從而實(shí)現對EGFR-TKI耐藥癌細胞的精準攻擊。

       國內，已有樂(lè )普生物、恒瑞醫藥、榮昌生物等藥企布局EGFR ADC。

       未來(lái)，在多種技術(shù)路徑的共同作用下，曾經(jīng)難以跨越的耐藥性問(wèn)題或許也將變得有法可解。

       / 03 /

       誰(shuí)能占領(lǐng)至高點(diǎn)？

       一直以來(lái)，腫瘤藥物市場(chǎng)有著(zhù)得肺癌者得天下的說(shuō)法。此言不虛，肺癌是全球發(fā)病率最高的癌種之一，患者規模群體龐大。據國際癌癥研究中心預計，2021年全球新增肺癌患者227萬(wàn)人，中國新增患者95萬(wàn)。

       而在爭奪肺癌市場(chǎng)的戰役中，必定少不了EGFR這一關(guān)鍵靶點(diǎn)的爭奪。針對這一細分突變的患者數量也不在少數。

       具體來(lái)說(shuō)，肺癌中非小細胞肺癌占到了85%，其中又有35%是由EGFR突變引起。在國內，EGFR突變引起的非小細胞肺癌比例會(huì )更高，約為50%。

       與之相對應的是EGFR-TKI領(lǐng)域廣袤的想象空間。根據弗若斯特沙利文的數據，中國2020年EGFR-TKI市場(chǎng)規模達108億元，到2025年這一數字將增長(cháng)至368億元。

       事實(shí)上，EGFR-TKI的造富能力一直是有目共睹。

       過(guò)去，最為人稱(chēng)道的案例便是貝達藥業(yè)。在國內藥企還醉心于仿制藥研發(fā)式，貝達藥業(yè)通過(guò)對第一代EGFR-TKI吉非替尼結構進(jìn)行改造，研發(fā)出埃克替尼。

       2011年，首 個(gè)國產(chǎn)第一代EGFR-TKI埃克替尼成功上市，在隨后的十年里埃克替尼為貝達藥業(yè)帶來(lái)了百億營(yíng)收。

       如今，雖然第一/二代EGFR抑制劑增長(cháng)乏力，但是第三代EGFR-TKI抑制劑表現仍然強勁。就拿奧希替尼來(lái)說(shuō)，2021年其為阿斯利康帶來(lái)了50億美元的收入。

       不過(guò)，三代EGFR-TKI市場(chǎng)已經(jīng)極度內卷，目前已有阿斯利康、翰森制藥、艾力斯三家公司的三代產(chǎn)品上市。此外，還有多款產(chǎn)品申請上市。在這種情況下，再加入三代EGFR-TKI的競爭，想象空間有限。

       這并不意味著(zhù)，EGFR靶點(diǎn)的想象空間到了盡頭。正如上文所說(shuō)，不管是幾代EGFR-TKI抑制劑，耐藥性都是它們共同的痛。如果有一家藥企能夠攻破EGFR耐藥性問(wèn)題，為患者提供更好的治療效果，那么，基于龐大的非小細胞肺癌市場(chǎng)，回報自然將是極其豐厚的。

       實(shí)際上，藥物升級過(guò)程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。然而，攻克EGFR耐藥性問(wèn)題并非易事，自第一代EGFR-TKI問(wèn)世至今的20余年，藥企從來(lái)都沒(méi)有放棄過(guò)，但迄今為止，所有的勝利都是短暫的。

       不過(guò)，夢(mèng)想總還是要有的，萬(wàn)一實(shí)現了呢？