12月20日，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司1類(lèi)新藥「注射用SKB410」的臨床試驗申請獲CDE受理。據悉，SKB410是一款Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可能是默沙東從科倫藥業(yè)引進(jìn)的第三款ADC。
來(lái)源：CDE官網(wǎng)
關(guān)于Nectin-4
Nectin屬于免疫球蛋白超家族的細胞黏附分子，在相鄰細胞之間形成物理連接，參與細胞間通訊、遷移和其他重要細胞過(guò)程。該家族包括四個(gè)成員，即Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4。Nectin-4（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體4，基因名為PVRL4）是一種I型膜蛋白，在正常胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后逐步下降。
研究發(fā)現，Nectin-4通過(guò)激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等，在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌和胰 腺癌等多種腫瘤細胞中高表達。
首 款Nectin-4靶向藥Padcev出線(xiàn)
目前，全球已批準一款Nectin-4靶向藥，即安斯泰來(lái)/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev®（enfortumab vedotin-ejfv）。
Padcev®是一款Nectin-4靶向ADC，由Nectin-4靶向人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。2019年12月被FDA加速批準用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的尿路上皮癌（UC）成人患者。
此外，Padcev®聯(lián)合keytruda（pembrolizumab）一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的sBLA已被FDA受理，且被授予優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年4月21日。
Padcev®市場(chǎng)潛力不容小覷。據Seagen公司財報，2020年、2021年其銷(xiāo)售額分別為2.24億美元和3.40億美元。2022上半年P(guān)adcev®銷(xiāo)售額增長(cháng)強勁，銷(xiāo)售額達2.23億美元。而且，據波士頓咨詢(xún)在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的文章，預計2026年P(guān)adcev®的銷(xiāo)售額將達到35億美元，成為僅次于DS-8201的第二暢銷(xiāo)的ADC。
Nectin-4靶向藥多款在研，多為ADC
此外，目前全球還有多款在研Nectin-4靶向藥(詳見(jiàn)下表)，這些藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤。在研Nectin-4靶向藥多為ADC，此外還包括PDC、雙抗。
全球部分在研Nectin-4靶向藥
資料來(lái)源：公開(kāi)資料
9MW2821
從具體品種看，9MW2821是國內首 款Nectin-4靶向ADC，其單抗部分親和力更高，內吞活性更好。臨床前研究表明：9MW2821相比于Padcev®具有更強的抗腫瘤活性和更好的安全性。
BT8009
BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC（即雙環(huán)肽偶聯(lián)藥），臨床前研究中展現出優(yōu)秀的抗腫瘤活性。2022 AACR年會(huì )上公布的最新臨床試驗結果顯示：在接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者隊列中，確認總緩解率達到50%。
BAT8007
BAT8007是一款靶向Nectin-4的ADC，由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。BAT8007具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強的旁觀(guān)者效應，可有效克服腫瘤組織的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8007具有較好的穩定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低脫靶毒 性的風(fēng)險。2022年9月，BAT8007在國內獲批臨床。
BT7480
BT7480是一款潛在首 創(chuàng )的腫瘤靶向免疫細胞激動(dòng)劑，由3個(gè)雙環(huán)肽偶聯(lián)而成，一個(gè)雙環(huán)肽可以與Nectin-4結合，另外兩個(gè)雙環(huán)肽與CD137結合。臨床前研究結果顯示：BT7480不需持續給藥，就可以顯著(zhù)改變腫瘤微環(huán)境，激發(fā)免疫細胞的浸潤，消除動(dòng)物體內表達Nectin-4的腫瘤。
CNTY-107
CNTY-107是一種Nectin-4靶向的CAR-iγδT細胞療法。
總結
整體來(lái)看，Nectin-4靶向藥研發(fā)處于早期階段，且多為ADC，布局企業(yè)較少。近年來(lái)，ADC迅速發(fā)展，獲批數量已超10款，如何差異化布局是ADC研發(fā)企業(yè)爭奪關(guān)注的重點(diǎn)。首 款Nectin-4靶向藥Padcev®的成功，或會(huì )吸引更多的企業(yè)布局Nectin-4靶點(diǎn)。
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