12月13日，武田制藥（Takeda）宣布將從Nimbus Therapeutic購買(mǎi)一款處于臨床晚期的口服、選擇性變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858。根據協(xié)議條款，武田將向Nimbus公司支付40億美元的預付款，并在年度凈銷(xiāo)售額達到40億美元和50億美元后，分別支付兩筆10億美元的里程碑付款，這意味著(zhù)協(xié)議總金額將達到60億美元。
來(lái)源：Takeda.com
NDI-034858作為Nimbus Therapeutic研發(fā)的一款TYK2抑制劑，目前正在評估其用于多種自身免疫性疾病的治療潛力。在臨床前研究中，NDI-034858已展現出卓越的功能選擇性和廣泛的治療范圍。在I期研究中，NDI-034858顯示出良好的耐受性等。
12月2日，Nimbus公司公布了NDI-034858 在中至重度斑塊狀銀屑病中的最新IIb期數據，結果表明，在對259例患者的研究中，治療12周后，與安慰劑相比，研究中達到PASI-75（通過(guò)銀屑病面積和嚴重程度指數測量，皮膚病變改善75%）主要終點(diǎn)的患者比例顯著(zhù)更高。除銀屑病外，NDI-034858還正在活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎中進(jìn)行一項2b期試驗。而且研究人員正在評估用于治療多種自身免疫性疾病。
高達60億美元的交易價(jià)格，一時(shí)間讓本就處于風(fēng)口的TYK2抑制劑再次“登上熱搜”。那么作為熱門(mén)靶點(diǎn)，國內TYK2抑制劑研發(fā)進(jìn)展如何？
TYK2——更安全的JAK靶點(diǎn)
TYK2，即酪氨酸激酶2蛋白，屬于JAK家族的一員。JAK是Janus Kinase的縮寫(xiě)，而Janus取自羅馬神話(huà)中的“兩面神”雅努斯。傳說(shuō)中它有前后兩張面孔，所以當年發(fā)現它的科學(xué)家們借用這個(gè)神話(huà)人物來(lái)形容JAK的標志性特征。
JAK家族包括TYK2和JAK1，JAK2，JAK3，其中TYK2是最早被發(fā)現的一個(gè)。也正是因為發(fā)現得早，當時(shí)還沒(méi)有JAK家族的概念，所以并沒(méi)有按照JAK來(lái)命名，這也使得TYK2成為了整個(gè)家族里一個(gè)特殊的存在。
JAK通過(guò)細胞因子與JAK相關(guān)的I型和II型受體結合進(jìn)而被激活。激活的JAKs啟動(dòng)轉磷酸化，啟動(dòng)信號轉導和轉錄激活因子（STAT）蛋白的招募。通過(guò)結合和磷酸化STAT，它被易位到細胞核來(lái)修改基因轉錄。
JAK-STAT信號通路（來(lái)源：參考2）
JAK-STAT信號通路與多種炎性皮膚疾病的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，JAK激酶也參與一些關(guān)鍵功能，如造血和免疫反應。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，JAK家族各成員靶點(diǎn)相應的適應癥如下：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；
JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；
JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；
TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。
由于JAK介導的JAK-STAT信號通路會(huì )調控多個(gè)細胞因子和炎癥通路，因此JAK抑制劑一直以來(lái)都是研發(fā)熱點(diǎn)。目前已上市多種JAK抑制劑，其中第一代JAK抑制劑包括蘆可替尼（ruxolitinib）、托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、培非替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；第二代JAK抑制劑包括烏帕替尼（upadacitinib）、菲卓替尼（fedratinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）。
不過(guò)，以上獲批上市的JAK抑制劑大部分選擇性不高，存在安全隱患。這是因為，以上JAK抑制劑均與JAK蛋白中的JH1結構域的ATP位點(diǎn)結合，而不同JAK家族成員的JH1結構域又高度相似。這樣當細胞內藥物濃度增高時(shí)，一個(gè)JAK抑制劑可能也會(huì )影響ATP與其他JAK激酶的結合。也就是說(shuō)，一款JAK藥物對其他JAK家族成員也會(huì )造成抑制，進(jìn)而導致副反應的發(fā)生。如2021年9月，FDA給所有JAK關(guān)節炎藥物作出嚴重的黑框警告。
與此同時(shí)，TYK2抑制劑的機會(huì )來(lái)了。今年9月，FDA批準BMS的Sotyktu（Deucravacitinib）上市，用于治療中至重度銀屑病。Sotyktu通過(guò)差異化結構設計，與TYK2的假激酶結構域JH2結合，使TYK2呈非活性構象。
其中，不同JAK家族成員的JH2結構并不相同，所以通過(guò)抑制JH2，可以只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導，并不會(huì )抑制其他的JAK通路。
Sotyktu的成功上市，并且不帶JAK常見(jiàn)的黑框警告，徹底讓TYK2抑制劑站上“風(fēng)口”。高選擇性的TYK2抑制劑可減少泛抑制帶來(lái)的脫靶效應，TYK2也被認為是潛在的更安全的靶點(diǎn)。據Evaluate Pharma預測，到2026年, Sotyktu銷(xiāo)售額將會(huì )達到22.62億美元。
TYK2抑制劑角逐戰開(kāi)啟，
國內藥企誰(shuí)在布局？
目前，國內包括諾誠健華、高光制藥、百濟神州、海思科等藥企，都在開(kāi)展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，且已進(jìn)入臨床研究階段。
根據公開(kāi)資料整理
諾誠健華目前有兩款TYK2抑制劑已進(jìn)入臨床試驗階段：一款為ICP-332，該藥不僅對TYK2具有強效抑制活性，而且對JAK2的選擇性高達約400倍，可減輕因JAK2抑制所致貧血不良反應，目前已啟動(dòng)針對特應性皮炎和銀屑病的II期臨床；另一款為ICP-488，它可高度特異性結合TYK2 JH2結構域，目前正在I期臨床研究階段。
高光制藥的TLL-018是一款JAK1/TYK2抑制劑，對JAK1和TYK2具有高度選擇性和活性，目前正在全球范圍內開(kāi)展I期臨床試驗。在中國，該藥已獲批開(kāi)展針對銀屑病、蕁麻疹、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床研究。其中，針對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的試驗已進(jìn)入IIa期臨床階段。
啟元生物的JAK1/TYK2抑制劑QY201已在中國獲批多項臨床試驗，針對的適應癥包括特應性皮炎、斑禿、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。該藥也是啟元生物首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的在研新藥。
BMS用實(shí)力證明了TYK2靶點(diǎn)的成藥安全性。目前國內TYK2靶點(diǎn)藥物研發(fā)仍處于早期階段，未來(lái)如何通過(guò)創(chuàng )新式的結構優(yōu)化、差異化的結構設計來(lái)取得更優(yōu)秀的TYK2抑制劑，成為各大藥企努力的方向。國內誰(shuí)將率先突圍，我們拭目以待。
參考：
1.Bristol Myers Squibb - Bristol Myers Squibb’s Applications for Deucravacitinib for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis Accepted by U.S. Food and Drug Administration and Validated by European Medicines Agency.
2.Jennifer Beecker et al; TYK 2 inhibitors for the treatment of dermatologic conditions: the evolution of JAK inhibitors.doi: 10.1111/ijd.15605.
3.Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, et al. Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity 2000; 13: 549–560.
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