Pharming Group N.V.（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛歐交易所代碼：PHARM）（納斯達克代碼：PHAR）宣布了其開(kāi)放標簽拓展研究的中期分析數據，該研究評估試驗性藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇-3激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于治療成人和青少年磷酸肌醇-3激酶δ過(guò)度活化綜合征（APDS，一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷疾病）患者的治療。宣布的數據中包括了新的證據。主要研究者醫學(xué)博士V. Koneti Rao是美國馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院原發(fā)性免疫缺陷診所的一名醫師，他在2022年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上的口頭報告中分享了樂(lè )觀(guān)的研究結果。
荷蘭鹿特丹Erasmus MC的主要研究者、 臨床免疫學(xué)顧問(wèn)Virgil Dalm博士評論說(shuō)：
"Pharming的研究結果讓我激動(dòng)不已，這項結果進(jìn)一步支持了將leniolisib作為一種耐受性良好并使APDS患者受益的試驗性治療藥物。結果顯示出了leniolisib的長(cháng)期耐受性，研究治療的中位持續時(shí)間剛好到2年（102周），有5例受試者接受了5年或更久的治療。APDS患者經(jīng)常反復受到感染，需要終生免疫球蛋白替代療法（IRT）來(lái)減輕這一負擔。值得一提的是，leniolisib治療顯示年化感染率顯著(zhù)降低，接受IRT治療的研究患者有37%能夠減少或完全停止他們的IRT治療方案。對于任何免疫出生錯誤研究來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)了不起的成果，通過(guò)對leniolisib的持續研究，我期待為APDS患者更好治療選擇的知識作出貢獻。"
正在進(jìn)行的拓展研究包括37例12歲或以上的APDS患者，在中期分析的數據截止時(shí)間，他們每天兩次接受70 mg選擇性PI3Kδ抑制劑leniolisib的治療，時(shí)間最長(cháng)達六年零三個(gè)月，研究治療的中位持續時(shí)間為102周。研究主要旨在評估長(cháng)期leniolisib治療在先前參與過(guò)II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要終點(diǎn)在于評估長(cháng)期leniolisib治療藥物在這些患者中的療效和藥代動(dòng)力學(xué)。
中期分析發(fā)現，leniolisib在研究進(jìn)行到此時(shí)耐受性良好。分析還表明了隨機對照試驗中所看到療效結果的持久性，與安慰劑相比在淋巴結大小減小和幼稚B細胞增加的共同主要終點(diǎn)方面顯示出顯著(zhù)改善。中期結果表明，APDS患者中經(jīng)常看到對于免疫失調和缺陷（臨床表現包括感染、淋巴細胞增殖、自身免疫、腸病、支氣管擴張、更高淋巴瘤風(fēng)險和早期死亡率）的良好長(cháng)期影響。
中期分析中報告的大多數不良事件 (AE) 為1級和2級，包括上呼吸道感染、頭痛和發(fā)熱。1級不良事件最輕微，5級則最嚴重。總體而言，13.5%的不良事件與研究藥物有關(guān)；這些不良事件影響了五例患者，包括體重增加、關(guān)節痛、高血糖和中性粒細胞計數減少。對于分析中評估的所有不良事件，16.2%被歸為嚴重，但沒(méi)有一例被確定為與研究治療有關(guān)。研究參與者中有一人死亡，被確定與研究治療無(wú)關(guān)。
在研究參與者中，一些人出現了APDS疾病標志物的減少，個(gè)體之間的療效水平各異。療效包括：
● 淋巴結腫大與脾腫大的減小和IgM水平降低
● 貧血癥狀、血小板減少癥和淋巴細胞減少癥改善或解除；以及
● 所有受影響患者中性粒細胞減少癥解除。
重要的是，37%接受免疫球蛋白替代療法（IRT）的參與者在服用leniolisib期間能夠減少I(mǎi)RT的使用。六例患者擺脫了對IRT的依賴(lài)，其中四例患者在數據截止時(shí)不依賴(lài)IRT已達1至2.5年。截至中期分析的數據截止日期，在試驗前有淋巴瘤病史的三例患者中，參與研究時(shí)無(wú)人出現復發(fā)或新發(fā)淋巴瘤。
Pharming首席醫學(xué)官、醫學(xué)博士、公共衛生碩士Anurag Relan對此評論道：
"Pharming很高興分享關(guān)于leniolisib長(cháng)期安全性和療效方面樂(lè )觀(guān)的中期研究結果。2022年ASH年會(huì )上宣布的結果建立在今年早些時(shí)候宣布并于2022年11月發(fā)表在《Blood》（血液）1上的II/III期研究結果，其強調了leniolisib在控制出現APDS免疫相關(guān)癥狀方面的潛力。我們非常自豪能夠開(kāi)發(fā)出可能成為第一種針對APDS病因的藥物，從而幫助填補尚未得到滿(mǎn)足的需求。"
中期分析結果與2022年2月2日首次報告的II/III期臨床試驗數據一致，試驗研究了作為成人和青少年APDS患者治療藥物的leniolisib。與安慰劑相比，II/III期臨床試驗中的患者實(shí)現了指示性淋巴結尺寸的顯著(zhù)降低以及外周血中幼稚B細胞百分比的增加。
根據II/III期臨床試驗結果和長(cháng)期、開(kāi)放標簽拓展數據，美國食品和藥物管理局（FDA）正在對Pharming的leniolisib用于治療青少年和成人APDS的新藥申請進(jìn)行優(yōu)先審查，并且指定了2023年3月29日的《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）目標日期。此外，Pharming針對leniolisib用于相同患者群體的上市許可申請（MAA）已根據歐洲藥監局（EMA）人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）的加速評估得到了驗證。預計將在2023年上半年獲得在歐盟的leniolisib上市許可授權。
關(guān)于磷酸肌醇3激酶δ過(guò)度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬(wàn)人大約有1至2人感染。APDS由兩種調節白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會(huì )導致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過(guò)度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號對于生理免疫功能至關(guān)重要。當這一通路過(guò)度活化時(shí)，免疫細胞無(wú)法成熟和正常工作，導致免疫缺陷和調節異常。2,4APDS的主要特征是嚴重復發(fā)性竇肺感染、淋巴細胞增殖、自身免疫和腸道病變。5,6由于這些癥狀可能與包括其他原發(fā)性免疫缺陷在內的各種病況相關(guān)，APDS患者經(jīng)常被誤診并遭受平均7年的診斷延遲。7由于A(yíng)PDS是一種進(jìn)行性疾病，診斷延遲可能會(huì )導致身體損傷隨著(zhù)時(shí)間的推移而不斷積累，包括永 久肺損傷和淋巴瘤。5-8確診這種疾病的唯一方法就是進(jìn)行基因檢測。
關(guān)于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類(lèi)110 kDa催化亞基δ異構體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細胞中表達，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對正常免疫系統功能至關(guān)重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為一種重要的細胞信使，通過(guò)PDK1激活AKT，同時(shí)調節多種細胞功能，如增殖、分化、細胞因子生產(chǎn)、細胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細胞中表達。PI3K?的核心作用是調節適應性免疫系統（B細胞以及少部分T細胞）和先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞以及巨噬細胞）的多種細胞功能，這強烈表明PI3K?是針對APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標。迄今為止，在對健康受試者進(jìn)行的1期首次人類(lèi)試驗以及對APDS患者的II/III期允許注冊研究中，Leniolisib均表現出良好耐受性。
參考文獻
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5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
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8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.
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