2022年12月14日，CDE官網(wǎng)顯示，合源生物首 個(gè)核心產(chǎn)品赫基侖賽注射液（HY001，CNCT19細胞注射液，抗CD19嵌合抗原受體T細胞注射液）被CDE納入“擬優(yōu)先審評品種”公示，擬定適應癥為：成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病 (r/r B-ALL)。2020年12月11日，赫基侖賽的該適應癥被CDE納入“突破性治療品種”名單。2022年1月13日，赫基侖賽的該適應癥獲得美國FDA孤兒藥資格認定。

       來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       急性淋巴細胞白血病（ALL）

       白血病是我國兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中72.6%為ALL。盡管目前初診兒童ALL患者的5年總生存（OS）率達到80%以上，但仍有20%的兒童ALL患者經(jīng)初始治療后仍會(huì )復發(fā)或難治，復發(fā)或難治的患兒預后差，臨床缺乏有效的治療手段，再次化療有效的比例不足20%，且反復化療對兒童患者的毒 性大大增加。盡管部分患者后續可能會(huì )接受造血干細胞移植（HSCT），但對于兒童ALL患者，由于移植相關(guān)的毒副作用，其長(cháng)期臨床獲益仍需進(jìn)一步確認。

       CAR-T細胞治療基于顯著(zhù)的臨床療效和可控的安全性，為兒童r/r B-ALL提供了治愈的希望。沙利文發(fā)布的數據顯示， 國內CAR-T細胞療法市場(chǎng)規模復合年增長(cháng)率達45%，預計到2030年或將增至289億元。但由于CAR-T藥物制造過(guò)程復雜、個(gè)性化定制等制約因素，治療費用始終居高不下，導致產(chǎn)品推廣瓶頸。

       白血病是最常見(jiàn)的血液腫瘤之一，中國白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬(wàn)，美國白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬(wàn)。急性淋巴細胞白血病（ALL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發(fā)率高，約60%的患者最終會(huì )進(jìn)展到r/r B-ALL。

       成人r/r B-ALL患者預后極差，嚴重危及生命，臨床缺乏有效治療手段，生存期僅2-6個(gè)月，5年總生存率小于10%，臨床需求迫切。一組來(lái)自上海多家中心1989—2010年1452例原發(fā)ALL患者的數據顯示，在新診斷B-ALL患者中，成人患者的生存情況顯著(zhù)差于兒童患者，且成人患者的復發(fā)率是兒童患者的2倍以上；與此同時(shí)，由于中國ALL領(lǐng)域新藥可及性欠佳，中國成人r/r B-ALL患者的生存情況近30年來(lái)仍無(wú)明顯改善。

       赫基侖賽（CNCT19）

       赫基侖賽是首 個(gè)具有中國自主知識產(chǎn)權、抗體+T細胞激活序列4-1BB分子的獨特結構的CAR-T細胞產(chǎn)品，源自中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院（中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）長(cháng)期技術(shù)創(chuàng )新積累，臨床前的體內外試驗均證實(shí)其可有效地靶向性殺傷B-ALL腫瘤細胞的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，于2019年11月29日獲得國家藥品監督管理局兩項新藥臨床試驗許可，分別為治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病的臨床試驗（受理號：CXSL1800106）和治療復發(fā)或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗（受理號：CXSL1800107）。

       兩項臨床試驗均率先進(jìn)入注冊臨床2期階段，并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定，有望成為首 個(gè)上市的自主知識產(chǎn)權靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。赫基侖賽注射液的第三個(gè)拓展適應癥已于2022年8月19日獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心的臨床試驗默示許可，用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者。

       研發(fā)歷程

       20世紀80年代，中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱(chēng)天津血研所）自主制備HI19a單克隆抗體，HI正是當時(shí)血液學(xué)研究所（Hematology Institute）英文翻譯的縮寫(xiě)。

       1993年，HI19a單體被正式命名為CD19單克隆抗體。

       2002-2003年，天津血研所的王建祥等構建了CD19 scFv，獲抗CD19單鏈抗體國家發(fā)明專(zhuān)利（專(zhuān)利公開(kāi)號CN1775808A），并開(kāi)展了CD19 scFv-B7抗白血病作用的研究。HI19a （CD19）等是中國 第一個(gè)被國家批準的有自主知識產(chǎn)權的CAR-T治療技術(shù)作為靶點(diǎn)單抗。

       2014年，天津血研所構建了二代CD19 CAR，開(kāi)啟CD19 CAR-T免疫細胞治療研究。

       2016年9月，開(kāi)啟CD19 CAR-T治療r/r ALL/NHL的臨床研究。

       2018年6月，呂璐璐博士創(chuàng )立合源生物，并圍繞CD19單克隆抗體赫基侖賽進(jìn)行研發(fā)。同年10月，赫基侖賽2項IND申請獲得CDE受理。

       2019年11月29日，赫基侖賽獲得2項國家藥品監督管理局新藥臨床試驗許可（CXSL1800106，CXSL1800107）。

       2020年1月15日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗 (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功入組。

       2020年3月4日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗 (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功實(shí)現細胞回輸。

       2020年9月17日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究完成1期 (CTR20192705)主要終點(diǎn)獨立數據安全監查委員會(huì )監查。

       2020年9月24日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗 (CTR20201986)研究者會(huì )議在杭州召開(kāi)。

       2020年11月18日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗（CTR20201986）首例病人成功入組。

       2020年12月18日，赫基侖賽納入國家藥品監督管理局“突破性治療藥物”品種。

       2021年3月5日，藥明康德子公司生基醫藥宣布與合源生物達成戰略合作協(xié)議，為其首 個(gè)CAR-T新藥赫基侖賽提供覆蓋質(zhì)粒和病毒載體GMP條件下的生產(chǎn)工藝及分析方法驗證、質(zhì)量研究和生物制品上市申請（BLA）相關(guān)文件交付等服務(wù)。

       2021年3月21日，赫基侖賽2期臨床試驗 (CTR20201986，CTR20202493)中期研究者會(huì )議在天津舉行。

       2021年6月29日，合源生物獲得天津首張細胞藥物生產(chǎn)基地《藥品生產(chǎn)許可證》。

       2021年12月12日，合源生物/血研所在A(yíng)SH年會(huì )上聯(lián)合公布赫基侖賽治療復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病的前期臨床 (CTR20192701，CTR20202493)研究結果。

       2022年1月13日，赫基侖賽獲得美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD)，用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）。

       2022年8月19日，赫基侖賽兒童白血病適應癥IND獲默示許可（CXSL2200231）。

       2022年10月11日，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL關(guān)鍵臨床研究（NCT04684147）達到主要終點(diǎn)。

       臨床結果

       2021年12月12日，在第63屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上，合源生物與中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院（中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）以海報展示（ASH摘要號2811）的方式，聯(lián)合公布了赫基侖賽治療復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的前期臨床研究 (CTR20192701)結果。

       本次公布的研究為一項在國內開(kāi)展的開(kāi)放標簽的前期臨床研究，主要研究目的為確定赫基侖賽的安全性及有效性，研究終點(diǎn)包括3個(gè)月客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)復發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）。

       截至2020年10月，共有63例既往≥2線(xiàn)治療失敗的r/r B-ALL患者接受赫基侖賽治療并隨訪(fǎng)至少1年，其中，成人患者32例，兒童患者31例。入組患者根據醫院標準操作程序進(jìn)行細胞單采獲取T細胞，并于清淋預處理2-14天后回輸赫基侖賽。所有患者回輸后住院觀(guān)察2周。

       研究表明，無(wú)論對于成人還是兒童r/r B-ALL患者，赫基侖賽均表現出良好的有效性及安全性。數據顯示，59例（ORR 59/63= 93.6%）患者達完全緩解（CR）或血液學(xué)恢復不完全的完全緩解（CRi）。59例緩解患者中，56例(56/59 = 94.9%)患者達微小殘留病（MRD）陰性，23例（38.9%）患者接受了異基因造血干細胞移植。全部患者的6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別達到91.4%和74.1%。特別在成人患者（N=32）中，ORR達到93.8%（30/32），緩解患者中MRD陰性的比例達96.7%（29/30），6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別達到89.6%和62.3%。總體安全性可控，54例患者發(fā)生任意級別不良反應（54/63 = 85.7%），其中12例（12/63 = 19%）患者發(fā)生≥3級CRS，13例（13/63 = 20.6%）患者發(fā)生≥3級NEs。

       2022年1月14日，第二屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會(huì )上，徐州醫科大學(xué)血液研究所所長(cháng)徐開(kāi)林教授做了成人復發(fā)難治B-ALL治療（CAR-T）進(jìn)展的專(zhuān)題報告，介紹了赫基侖賽在成人r/r B-ALL 2期臨床試驗中的最新進(jìn)展。他表示，根據前期臨床試驗數據，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL患者的CR/CRi達93.8%，并可能在一定程度上轉化為長(cháng)期生存。

       2022年12月12日，在第64屆美國血液學(xué)年會(huì )（2022 ASH）上，合源生物以大會(huì )口頭報告的形式向全球發(fā)布了一項赫基侖賽注射液用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的單臂、開(kāi)放、多中心關(guān)鍵性臨床研究（NCT04684147）結果（Oral Presentation, #0660）。

       結果顯示赫基侖賽針對成人r/r B-ALL患者顯示了持久的高緩解率和顯著(zhù)降低的CAR-T治療相關(guān)毒 性嚴重性，總體緩解率（ORR）達82.1%，中位隨訪(fǎng)9.3個(gè)月時(shí)，中位緩解持續時(shí)間（DOR）尚未達到。在3個(gè)月時(shí)仍緩解的患者中，1年時(shí)預計有80%患者在持續緩解中。無(wú)論是否后續接受造血干細胞移植，均能表現出持續緩解和長(cháng)期生存獲益。

       權益合作

       2019年6月，英創(chuàng )遠達（CASI Pharma）與合源生物正式簽署許可協(xié)議，獲得其CNCT19項目全球獨家商業(yè)權益。CNCT19 是自體抗CD19 T細胞治療產(chǎn)品，由合源生物開(kāi)發(fā)。此后，合源生物將繼續開(kāi)展CNCT19項目的研發(fā)工作，CASI將加入項目指導委員會(huì )。在未來(lái)，CASI將根據協(xié)議，在項目研發(fā)進(jìn)展到重大里程碑階段后，向合源生物支付相關(guān)費用；進(jìn)入商業(yè)化階段后根據約定向合源生物支付銷(xiāo)售分紅。與此協(xié)議相關(guān)聯(lián)的凱信遠達醫藥（無(wú)錫）有限公司是一家CASI占股80%的合資公司將通過(guò)旗下一家全資子公司向合源生物投資人民幣八千萬(wàn)元（約合一千一百六十萬(wàn)美元）作為預付款。

       2019年7月9日，合源生物獲得1億人民幣的A+輪融資，投資方為道彤投資、英創(chuàng )遠達、瑞伏醫療創(chuàng )投基金。與合源生物的合作是CASI“創(chuàng )業(yè)伙伴模式”的一個(gè)縮影，該模式基于兩個(gè)重要的組成部分，即共同開(kāi)發(fā)和股權投資。

       2022年9月23日，CASI制藥旗下的CASI生物制藥（無(wú)錫）有限公司（凱信遠達）與深圳嘉道功程股權投資基金有限公司簽訂股權轉讓協(xié)議，根據該協(xié)議，CASI無(wú)錫同意轉讓其在合源生物的股權。公司以人民幣2.4087億元（折合3403萬(wàn)美元）向嘉道功程提供了12.0098%的合源股份。《股權轉讓協(xié)議》規定，嘉道功程將分兩期等額付款；第一筆款項將在股權轉讓協(xié)議簽署后支付，第二筆款項將在股權交易完成后支付。此次股權轉讓合源生物估值約20億。

       競爭格局

       2017年8月30日，由諾華研發(fā)的靶向CD19的CAR-T細胞療法Kymirah被美國FDA批準上市，這是全球首 個(gè)獲批的CAR-T細胞療法，適用于復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細 胞白血病（ALL）（3-25歲）成人復發(fā)、難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）。至此之后，先后有6款靶向CD19的CAR-T藥物上市，其中4個(gè)產(chǎn)品（Yescarta，Tecartus，Abecma，Breyanzi）由FDA批準上市，2個(gè)產(chǎn)品（奕凱達，倍諾達）由NMPA批準上市。治療范圍主要在于血液系統腫瘤，涵蓋包括B細胞急性淋巴細胞白血病、復發(fā)或難治性濾泡瘤、復發(fā)或多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年6月23日，國家藥品監督管理局通過(guò)優(yōu)先審評審批程序批準復星凱特申報的阿基侖賽注射液 (商品名：奕凱達)上市。該藥品為我國首 個(gè)批準上市的細胞治療類(lèi)產(chǎn)品，用于治療既往接受二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的彌漫性大B細胞淋巴瘤）。

       據藥渡數據庫的不完全統計，目前處于臨床2期的靶向CD19的CAR-T藥物有3款，處于臨床1期的靶向CD19的CAR-T藥物有14款。國內研發(fā)進(jìn)展較快的是合源生物的赫基侖賽、科濟生物的CT032和先聲藥業(yè)的CD19 CAR-T細胞治療。期待赫基侖賽在競爭中先拔頭籌，早日為患者謀福利。

       數據來(lái)源：CDE官網(wǎng)；各公司官網(wǎng)。