過(guò)去三十年，腫瘤藥物研發(fā)如火如荼，腫瘤治療疫 苗的推進(jìn)也從未中斷。只是，相比于前者的高歌猛進(jìn)，腫瘤治療疫 苗略顯黯淡。
2010年，全球首 款腫瘤治療疫 苗Provenge，一度在美國獲批上市，但這卻并未成為腫瘤治療疫 苗崛起的開(kāi)端。
相反，Provenge因療效一般、價(jià)格昂貴而淡出市場(chǎng)。此后，腫瘤治療疫 苗的發(fā)展更是停滯不前，后來(lái)者紛紛折戟。
不過(guò)，好在隨著(zhù)mRNA技術(shù)的成熟，腫瘤疫 苗有望擺脫失敗，重獲新生。
12月13日，Moderna宣布，其mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復發(fā)的輔助治療的2b期臨床達到主要終點(diǎn)，可以將復發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。
受該消息影響，Moderna股價(jià)上演暴力美學(xué)，市值單日暴漲124億美金。
市場(chǎng)較高預期背后，或許預示著(zhù)，正在加速向前的mRNA技術(shù)，價(jià)值將會(huì )得到進(jìn)一步釋放。
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mRNA技術(shù)的今天、明天、未來(lái)
mRNA的中文名稱(chēng)為信使RNA，其核心工作是傳遞信息：在細胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠(chǎng)，指導蛋白質(zhì)的合成。
眾所周知，在我們人體內，各類(lèi)蛋白質(zhì)才是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素。
這也意味著(zhù)，理論上我們可以設計mRNA藥物或疫 苗，讓人體細胞制造各式各樣的蛋白質(zhì)，以起到治療或預防效果。
所以，制備新冠疫 苗,只是mRNA技術(shù)能發(fā)揮作用中的一部分。在新冠疫 苗大獲成功之后，mRNA疫 苗在其它疾病的預防中得到廣泛嘗試。
不過(guò)，mRNA技術(shù)不僅可以應用于預防疫 苗，還有眾多潛在應用領(lǐng)域。比如，用于開(kāi)發(fā)治療性疫 苗。
mRNA技術(shù)擁有的諸多優(yōu)點(diǎn)，包括快速開(kāi)發(fā)和制造mRNA藥物的能力，以及mRNA編碼全抗原的能力，使其有希望作為癌癥疫 苗的使用。
而許多患者的腫瘤對當前的免疫靶向藥物有抗藥性，也為mRNA治療性疫 苗創(chuàng )造了新的機會(huì )。
甚至，mRNA技術(shù)不局限于疫 苗，更可以用來(lái)當免疫療法來(lái)使用。因為mRNA藥物，理論上也可以產(chǎn)生免疫或免疫調節蛋白，例如抗體或細胞因子，達到治療效果。
因為mRNA技術(shù)神通廣大，該領(lǐng)域不同選手均在廣泛布局。BioNtech就將其布局概括為今天、明天、未來(lái)三個(gè)階段：
“今天”對應新冠疫 苗，“明天”對應取代傳統藥物的產(chǎn)品，“未來(lái)”的布局，指的是mRNA擴展到自身免疫、再生醫學(xué)等更廣泛的治療領(lǐng)域。
Moderna也不例外，布局版圖頗為遼闊。很顯然，全球mRNA選手，都對該技術(shù)的未來(lái)充滿(mǎn)信心。
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理想與現實(shí)的鴻溝
當然，眾多藥企的宏偉布局，僅僅只是理想階段，距離成功落地，都還有很長(cháng)的距離要走。
縱觀(guān)技術(shù)發(fā)展史，mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來(lái)襲，或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地依然需要很長(cháng)的時(shí)間。
這種情況下，我們將mRNA技術(shù)，看成是一個(gè)被疫情所催熟的賽道也并不為過(guò)。在預防藥物之外，不管是治療性疫 苗，或者是免疫藥物，都或多或少存在一定挑戰。
比如，腫瘤治療性疫 苗的研發(fā)挑戰在于兩點(diǎn)：如何尋找合適的抗原，以及克服抑制性微環(huán)境。
抗原是癌癥疫 苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內后，會(huì )激活機體免疫系統殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應。
在理想的情況下，癌癥疫 苗所選用的抗原應該存在于所有癌細胞中，并且是癌細胞存活所必需的，而在正常細胞中不存在。
但是，想要找到完 美的腫瘤抗原并不容易。一方面，腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，因而患者對這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受；另一方面，腫瘤相關(guān)抗原在正常細胞中也有存在，這就導致在免疫系統受到刺激后，正常細胞可能也會(huì )被誤傷。
在抗原的選擇完成后，如何扭轉腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的情況，也是一門(mén)學(xué)問(wèn)。
因為，癌癥疫 苗發(fā)揮功能離不開(kāi)免疫系統的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統的能力，具有殺傷能力的免疫系統在腫瘤周邊和內部的免疫能力會(huì )受到極大的抑制。比如，CD8+ T細胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。
縱觀(guān)全球，尚無(wú)任何一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床3期。可以說(shuō)，目前mRNA技術(shù)在其它領(lǐng)域的嘗試，還只能是藥企的一個(gè)遠期布局。
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Moderna或將率先開(kāi)啟新時(shí)代
不過(guò)，如今看來(lái)，mRNA技術(shù)迎來(lái)新突破已經(jīng)越來(lái)越近。
種子選手，是Moderna的腫瘤治療疫 苗mRNA-4157，一款高端定制化的產(chǎn)品。
其首先對患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細胞進(jìn)行二代測序，找到基因突變的位點(diǎn)；
隨后根據每位患者免疫系統的獨特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應的新抗原序列；
最后，創(chuàng )建能夠編碼每種突變的疫 苗，并將其加載到單個(gè)mRNA分子上。
隨著(zhù)疫 苗注射到患者體內，mRNA上攜帶的指令就會(huì )告訴患者的癌細胞表達所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統，就能夠識別出腫瘤細胞，并精準殺滅。
如今來(lái)看，這一設計的效果頗為不錯。
2022年12月13日，Moderna宣布，其mRNA疫 苗mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復發(fā)的輔助治療的2b期臨床達到主要終點(diǎn)，可以將復發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。
與此同時(shí)，Moderna表示，計劃于2023年啟動(dòng)mRNA-4157的三期臨床，并快速拓展到其他瘤種。
這并不意味著(zhù)mRNA-4157已經(jīng)成功，但至少證明了一點(diǎn)，mRNA技術(shù)正在加速向前。
當然，驅動(dòng)mRNA技術(shù)向前的選手，不僅是Moderna，還包括BioNtech等海外實(shí)力選手，甚至是國內的潛力新星，諸如斯微生物、威斯津、深信生物、藍鵲生物等。
期待未來(lái)在預防性疫 苗，治療性疫 苗和免疫療法領(lǐng)域，mRNA技術(shù)能給我們帶來(lái)更多驚喜。
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