DESTINY-Breast03 III期臨床試驗最新結果顯示，與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相比，Enhertu（通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療的不可切除和/或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的總生存期（OS）方面表現出統計學(xué)意義上顯著(zhù)且具有臨床意義的改善。這些結果和DESTINY-Breast02 III期臨床試驗的主要結果在2022年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì )（SABCS）上公布，DESTINY-Breast03試驗的最新結果同期發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       在DESTINY-Breast03試驗的關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS分析中，德曲妥珠單抗與T-DM1相比，死亡風(fēng)險降低了36%（基于風(fēng)險比[HR]0.64；95%置信區間[CI]0.47-0.87；P=0.0037）。在兩個(gè)治療組中，德曲妥珠單抗組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28.4個(gè)月，T-DM1組為26.5個(gè)月，但尚未達到中位OS（德曲妥珠單抗組[40.5-NE]，T-DM1組[34.0-NE]）。結果顯示：德曲妥珠單抗組兩年生存率為77.4%，而T-DM1組則為69.9%。在所有亞組中均觀(guān)察到一致的生存獲益趨勢，包括有或沒(méi)有基線(xiàn)腦轉移的患者，有或沒(méi)有基線(xiàn)內臟疾病的患者，激素受體（HR）陽(yáng)性或陰性的患者，以及無(wú)論之前是否使用過(guò)帕妥珠單抗以及既往治療線(xiàn)數。

       加州大學(xué)洛杉磯分校大衛格芬醫學(xué)院腫瘤內科醫生、醫學(xué)教授、血液腫瘤科乳腺癌臨床試驗項目主任，加州大學(xué)洛杉磯分校圣莫尼卡綜合癌癥中心臨床研究部的醫學(xué)主任Sara Hurvitz表示：“晚期乳腺癌治療的主要目標是控制病情和提高生存率，因此繼續改進(jìn)現有的治療方案，特別是在轉移性治療中至關(guān)重要。對于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，如果在轉移階段初始治療情況下出現疾病進(jìn)展，德曲妥珠單抗治療與T-DM1相比，生存率有明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)這種藥物是新的治療標準。”

       阿斯利康全球執行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負責人Susan Galbraith表示：“DESTINY-Breast03試驗的最新結果顯示，德曲妥珠單抗延長(cháng)患者生命，還將疾病進(jìn)展時(shí)間延緩了近兩年，這使我們更加相信，這種藥物有可能建立轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者二線(xiàn)治療的新標準。加上DESTINY-Breast02研究，現在有兩項針對轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床研究都表明，與以前的治療標準相比，患者在接受德曲妥珠單抗治療時(shí)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更多，總生存期更長(cháng)。”

       第一三共公司研發(fā)部全球負責人Ken Takeshita表示：“DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast02試驗中顯示的總生存獲益進(jìn)一步證實(shí)了德曲妥珠單抗在延長(cháng)既往接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生存方面的作用。此外，在DESTINY-Breast03試驗中，與T-DM1相比，使用德曲妥珠單抗治療患者中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)了4倍，1/5的患者實(shí)現腫瘤完全緩解，這在轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中尤其讓人印象深刻。“

       在DESTINY-Breast03試驗進(jìn)一步隨訪(fǎng)中，德曲妥珠單抗也持續在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出具有臨床意義的改善，與T-DM1相比，中位PFS改善了22個(gè)月，再次證實(shí)了之前中期分析結果的統計學(xué)意義。新的探索性分析沒(méi)有就統計學(xué)意義進(jìn)行考察，數據也沒(méi)有顯示治療組之間的差異。在本次事后分析中，經(jīng)盲法獨立中心評審委員會(huì )（BICR）評估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為28.8個(gè)月，而T-DM1組為6.8個(gè)月。德曲妥珠單抗組確認的客觀(guān)反應率（ORR）為78.5%，其中21.1%的患者表現為完全緩解（CR），而T-DM1組的ORR為35.0%，其中9.5%的患者達到CR。德曲妥珠單抗組的中位持續緩解時(shí)間（DoR）為36.6個(gè)月，T-DM1組為23.8個(gè)月。

       更新結果摘要：DESTINY-Breast03試驗

       OS，總生存期；CI，置信區間；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；PFS2，第二無(wú)進(jìn)展生存期；BICR，盲法獨立中心評審委員會(huì )；ORR，客觀(guān)反應率；DoR，持續緩解時(shí)間

       i 雙邊

       ii 名義P值。最新的探索性分析沒(méi)有進(jìn)行統計學(xué)意義的考察，也沒(méi)有顯示治療組之間的差異。

       iii 從隨機分組到第二次進(jìn)展的時(shí)間

       iv基于盲法獨立中心評審委員會(huì )評估

       在DESTINY-Breast03試驗中觀(guān)察到的德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全性信號。德曲妥珠單抗治療組最常見(jiàn)的3級或以上治療相關(guān)不良事件（TEAEs）是中性粒細胞計數減少（16.0%）、貧血（9.3%）、血小板計數減少（7.8%）和惡心（7.0%）。由獨立評審委員會(huì )確定有39例（15.2%）與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）或肺炎的報告，大多數（14.4%）是低級別（1級或2級），有兩個(gè)3級（0.8%），沒(méi)有發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。

       DESTINY-Breast02試驗結果顯示，與化療相比德曲妥珠單抗在轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的后續治療中明顯改善PFS和OS

       DESTINY-Breast02 III期試驗的主要結果顯示，在既往接受過(guò)T-DM1治療的不可切除和/或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，與醫生選擇的治療方法（曲妥珠單抗+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱）相比，德曲妥珠單抗降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險64%[HR=0.36；95% CI 0.28-0.45；p<0.000001]。根據BICR評估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為17.8個(gè)月，而醫生選擇治療組患者的PFS為6.9個(gè)月。與醫生選擇治療組相比，德曲妥珠單抗的死亡風(fēng)險也降低了34%（HR=0.66；95% CI 0.50-0.86；P=0.0021），中位OS為39.2個(gè)月，而醫生選擇治療組為26.5個(gè)月。

       DESTINY-Breast02試驗數據證實(shí)了DESTINY-Breast01 II期試驗中的數據，支持德曲妥珠單抗首次獲批用于轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，這些患者之前接受過(guò)兩種或更多抗HER2治療。

       DESTINY-Breast02試驗中德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全性信號。德曲妥珠單抗治療組最常見(jiàn)的3級或以上治療相關(guān)的TEAEs是中性粒細胞計數減少（10.6%）、貧血（7.9%）、中性粒細胞減少（7.7%）和惡心（6.7%）。由獨立評審委員會(huì )確定有42例（10.4%）與治療相關(guān)的ILD或肺炎的報告，大多數（9.1%）是低級別（1級或2級），發(fā)生3個(gè)3級（0.7%）事件，沒(méi)有4級事件，有2個(gè)（0.5%）5級ILD或肺炎事件。

       關(guān)于乳腺癌和HER2表達

       乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全球和美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年全球確診乳腺癌病例超過(guò)200萬(wàn)，導致近68.5萬(wàn)人死亡[1] 。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽(yáng)性[2]。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(cháng)蛋白，在多種腫瘤表面表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌[3]。HER2蛋白過(guò)度表達可能是HER2基因擴增的結果，并且通常與乳腺癌侵襲性強和不良預后有關(guān)[4]。

       盡管使用曲妥珠單抗和紫杉烷進(jìn)行初始治療，但HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者通常還是會(huì )出現疾病進(jìn)展 。需要更有效的治療選擇來(lái)進(jìn)一步延緩進(jìn)展并延長(cháng)生存期[5,6]。

       關(guān)于DESTINY-Breast03

       DESTINY-Breast03是一項全球、隨機、開(kāi)放標簽、注冊III期臨床試驗，旨在頭對頭評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）相較于T-DM1對于HER2陽(yáng)性、既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)藥物治療的不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

       DESTINY-Breast03主要療效終點(diǎn)是基于盲法獨立中心評審委員會(huì )評估的PFS。次要療效終點(diǎn)包括 總生存期、客觀(guān)緩解率、緩解持續時(shí)間、臨床獲益率、基于研究者評估的 PFS 和安全性。

       DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個(gè)研究中心招募了524 名患者，主要研究結果發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》[7] 。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn) ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于DESTINY-Breast02

       DESTINY-Breast02是一項全球、隨機、開(kāi)放標簽的III期臨床試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）與醫生選擇的治療方法（曲妥珠單抗/卡培他濱或拉帕替尼/卡培他濱）在曾接受過(guò)T-DM1治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。患者以2:1的比例隨機接受德曲妥珠單抗或醫生選擇的治療。

       DESTINY-Breast02試驗的主要終點(diǎn)是基于BICR的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是OS。其他次要終點(diǎn)包括基于BICR和研究者評估的ORR、基于BICR的DoR、基于研究者評估的PFS和安全性。

       DESTINY-Breast02試驗在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個(gè)地點(diǎn)招募了約600名患者。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中最 先進(jìn)的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)35個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者，這些患者之前接受過(guò)一種（或一種或多種）抗HER2的治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個(gè)月內疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Breast01試驗結果，德曲妥珠單抗還在多個(gè)國家被批準用于治療接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者。

       基于DESTINY-Preast04試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在巴西和美國被批準用于治療不可切除或轉移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）乳腺癌的成年患者，這些患者之前接受過(guò)轉移性系統治療，或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內出現疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Lung02試驗的結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在美國被以加速審批方式獲準用于治療不可切除或轉移性NSCLC的成年患者，以FDA批準的測試方法檢測，這些患者的腫瘤有激活的HER2（ERBB2）突變，而且這些患者以前接受過(guò)系統治療。該適應癥的繼續批準可能取決于確認性試驗中對臨床獲益的驗證和描述。

       基于DESTINY-Gastric01試驗的結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在多個(gè)國家被批準用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

       References

       1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

       2. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

       3. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.

       4. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

       5. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

       6. Nader-Marta G, et al. How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer. ESMO Open. 2022; 7:1.

       7. Cortes J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022; 386:1143-1154.