桑尼賽爾生物醫藥（Sunnycell Therapeutics LTD）12月11日公布其候選細胞藥物SC-gtCAR19治療復發(fā)/難治B細胞急性淋巴白血病（r/r B-ALL）的安全性和有效性長(cháng)期隨訪(fǎng)結果，該結果于美國中部時(shí)間2022年12月10日第64屆美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )（ASH）上正式公布。本次臨床結果以壁報形式展出，該臨床試驗是一項于2020年初開(kāi)展的研究者發(fā)起的臨床研究，旨在評估桑尼賽爾基于“非病毒定點(diǎn)整合平臺技術(shù)（Non-viral genome targeting chimeric antigen receptor, gtCAR®）”開(kāi)發(fā)的首 個(gè)候選藥物的臨床表現。
該臨床研究招募22位復發(fā)、難治的B細胞急性淋巴白血病患者，利用gtCAR®技術(shù)100%制備成功anti-CD19 gtCAR-T細胞制品，所有患者回輸了SC-gtCAR19，并符合安全性和有效性的評估。患者50%為男性，中位年齡為29歲（范圍：13-61）,4例患者（18%）為費城染色體陽(yáng)性。預處理后骨髓原始幼稚B淋巴細胞（Bone Marrow Blast, BM blast）中位比例為44.1%（范圍：0.3-99%），其中73%的患者為高腫瘤負荷（BM blast>25%）。患者既往接受的化療中位數為5（范圍：2-16），5例患者（23%）為自體或異體移植后復發(fā)，1例患者乳腺處髓外病變。14例患者（64%）有B-ALL相關(guān)預后不良基因。所有患者均接受了標準環(huán)磷酰胺和氟達拉濱的化療預處理。回輸劑量中位為3.89x106 CAR+ cells/kg（范圍：0.58-8.31x106 CAR+ cell/kg）。不良事件根據常見(jiàn)不良事件評價(jià)標準CTCAE V5.0分級；細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒 性（NE）根據美國移植與細胞治療學(xué)會(huì )ASTCT共識分級。復發(fā)定義為骨髓中檢見(jiàn)原幼淋細胞或B-ALL相關(guān)基因突變檢測為陽(yáng)性，以及患者發(fā)生髓外病變（Extramedullary disease，EMD）。
表1: 患者基線(xiàn)特征
安全性方面，30天治療期期間，最常見(jiàn)的不良事件為貧血（100%），發(fā)熱（91%），中性粒細胞計數減少（91%）和白細胞計數減少（86%）。20例患者（91%）出現了細胞因子釋放綜合征，其中4例（18%）為3級CRS。任意等級的CRS發(fā)生中位為第7天（IQR 7-10），中位持續時(shí)間為3天（IQR 2-5）。3例患者（14%）出現神經(jīng)毒 性，其中2例（9%）為3級NE（患者出現短暫癲癇，與患者入組前出現的感染和腦梗塞相關(guān)，與試驗藥物SC-gtCAR19不相關(guān)）。任意NE發(fā)生中位時(shí)間為第8天（范圍：3-12天），持續時(shí)間為1天。無(wú)患者使用托珠單抗，無(wú)威脅生命的不良事件發(fā)生，無(wú)患者死亡。
表2：不良事件無(wú)論與試驗藥物是否相關(guān)
表3：細胞因子釋放綜合征
表4：神經(jīng)毒 性
截至2022年10月1日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25個(gè)月（范圍: 4.5-31.7個(gè)月）。回輸后30天，客觀(guān)緩解率（Objective response rate, ORR）為100%，其中19例患者（86%）達到完全緩解或完全緩解或完全緩解伴血象不完全恢復（Complete remission/Complete remission with incomplete hematologic recovery, CR/CRi），3例患者（14%）未見(jiàn)原始細胞但骨髓增生功能低下（Blast-free hypoplastic or aplastic bone marrow, BFBM），該3名患者在第60天隨訪(fǎng)時(shí)達到CR/CRi。所有患者中，20例患者（91%）達到微小殘留病變陰性（Minimal residual disease, MRD），其余2例患者在第90天達到MRD陰性CR。1例髓外病變的患者其乳腺病灶在第60天完全消失。
表5：患者回輸后30天療效
圖1：髓外病變患者乳腺病灶治療前后PET/CT對比
在無(wú)橋接移植的情況下，19例CR/CRi患者的中位無(wú)復發(fā)生存期（Relapse-free survival, RFS）為8.9個(gè)月（范圍：2.9-NE）；所有患者與CR/CRi患者的中位總生存期（Overall survival, OS）分別為24.2個(gè)月（范圍: 3.7-NE）與未達到（范圍：6.5-NE）。
圖2：患者長(cháng)期隨訪(fǎng)
SC-gtCAR19 CAR陽(yáng)性細胞占外周血單核細胞（PBMC）的占比拷貝中位數為53%（IQR 26.5-72.1%），細胞拷貝數達到峰值中位天數為第12天（IQR 10-13）。
圖3：SC-gtCAR19細胞在外周血擴增情況
小結
● 100% CR，91% MRD- CR
● 在使用更為嚴格的復發(fā)定義*下，中位8.9個(gè)月RFS，無(wú)橋接移植
● 所有患者中位總生存24.2個(gè)月，CR/CRi 患者中位總生存未達到
● 3/22（14%）患者3級CRS，2/22（9%）患者3級NE且與試驗藥物不相關(guān)
*復發(fā)：定義為骨髓中檢見(jiàn)原幼淋細胞或B-ALL相關(guān)基因突變檢測為陽(yáng)性，以及患者發(fā)生髓外病變。
桑尼賽爾首席執行官彭作翰博士表示：“該臨床研究為CAR-T細胞療法基于“非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)”的一次大膽嘗試，桑尼賽爾證明該新路徑是可行的。與傳統的病毒生產(chǎn)工藝制備的CAR-T細胞相比，SC-gtCAR19在高負荷患者人群中使用中高劑量治療后，擁有更高的風(fēng)險-獲益比。因此，非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)（gtCAR®）平臺展示了其潛力，下一步我們將繼續優(yōu)化生產(chǎn)工藝并且繼續探索該平臺在治療實(shí)體瘤中的可能性。”
關(guān)于SC- gtCAR19
SC-gtCAR19是桑尼賽爾利用其獨特的gtCAR®技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的候選藥物，針對復發(fā)難治的B系血液腫瘤。其CD19 CAR 基因利用CRISPR-CAS9基因編輯技術(shù)結合非病毒載體遞送進(jìn)入患者T細胞，精確插入T細胞TRAC位點(diǎn)，使制備出的CAR- T細胞具有智能調控、更安全、無(wú)病毒殘留、同質(zhì)化及無(wú)成瘤風(fēng)險等優(yōu)勢。
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