近期，全國團體信息平臺和中國生化制藥工業(yè)協(xié)會(huì )同步發(fā)布了由中國生化制藥工業(yè)協(xié)會(huì )組織起草的《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CBPIA 0001—2022）團體標準，該標準于2022年09月15日起實(shí)施，《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》團體標準規定了粗品肝素生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量管理和質(zhì)量控制的一般要求，填補了國內粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南領(lǐng)域的空白。

       傳奇百歲肝素產(chǎn)業(yè)鏈簡(jiǎn)介

       肝素(Heparin)，因從肝 臟發(fā)現而得名，主要見(jiàn)于豬的腸黏膜、肝、肺等組織細胞，是從豬腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖，由于肝素良好的抗凝血作用，成為臨床抗凝血常見(jiàn)的藥物之一。

       肝素是一種頗具傳奇色彩的生化藥物。肝素的發(fā)現充滿(mǎn)意外，被發(fā)現和持續研究了百余年，是臨床一線(xiàn)抗凝藥。肝素的精細結構、生理作用等都還沒(méi)完全搞清楚，目前還保留神秘，它的發(fā)現里程碑事件梳理如下：

       1916年，美國巴爾的摩的外科醫生Jay Mclean(1890~1957)參加了Howell教授課題組開(kāi)展“腦磷脂促凝血特性”方面的研究。研究發(fā)現，犬肝 臟提取物對貓有明顯的抗凝血作用，在當時(shí)，抗凝血酶被假定為能保持血液流動(dòng)的成分，這是第一次在實(shí)驗中觀(guān)察到抗凝現象。此重要發(fā)現，在1916年6月有關(guān)腦磷脂促凝血研究論文中發(fā)表，但后來(lái)經(jīng)科學(xué)家研究證明，當年用乙 醚提取得到的所謂“抗凝劑”不是肝素，而是沾有肝素的脂質(zhì)。

       1922年，真正的肝素是約翰霍普金斯大學(xué)生理學(xué)教授William Henry Howell(1860~1945)建立的水提取方法得到的產(chǎn)物（屬于肝素粗品）。在1926年確定了肝素為水溶性的糖類(lèi)化合物，但仍沿用了肝素這一名稱(chēng)。也就是說(shuō)，肝素的真正獲得是在1922年，是由Howell教授從犬肝中用水提取獲得的，從1922年發(fā)現真正肝素至今，已有百年。

       行業(yè)人士一般把肝素行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分為上游、中游和下游三部分：

       《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》標準信息

       粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量監管合規的關(guān)注點(diǎn)

       國內尚未出臺粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)針對性監管規范依據，如何合法、合規一直是業(yè)界高度關(guān)注的，本文結合《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》，梳理了粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量監管合規的關(guān)注點(diǎn)，主要技術(shù)內容和適用范圍如下：

       1、主要技術(shù)內容：

       規定了粗品肝素生產(chǎn)過(guò)程及其質(zhì)量管理、起始物料追溯數據的一般要求。

       2、適用范圍：

       適用于粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)程符合性的判斷。也適用于藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MAH）對用于低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品生產(chǎn)的生物原料藥（即活性物質(zhì)）從起始物料獲取、工藝中間體生產(chǎn)，到原料藥生產(chǎn)等工藝鏈進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。

       3、標準購買(mǎi)信息：

       目前該團體標準文本暫時(shí)對外不可銷(xiāo)售狀態(tài)，需要查看原文可到全國團體信息平臺http://www.ttbz.org.cn/Pdfs/Index/?ftype=st&pms=66148。

       4、粗品肝素GMP生產(chǎn)的組織機構和人員有哪些要求？

       ● 1個(gè)組織機構：以文件形式明確規定質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、工程設備和儲運等人員崗位職責。

       ● 3個(gè)關(guān)鍵人員：企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識和工作經(jīng)驗。生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人與現行版GMP(2010年版）有一些特殊關(guān)注點(diǎn)，對照如下表：

       5、粗品肝素GMP生產(chǎn)的供應鏈管理有哪些要求？

       1)建立文件證明供應鏈的可追溯性，并簽訂質(zhì)量協(xié)議：明確供應鏈中各參與方質(zhì)量職責，確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

       2)制定物料供應商質(zhì)量審核管理規程并建立供應商管理檔案：對供應商進(jìn)行現場(chǎng)質(zhì)量審核（必要時(shí)）。

       3)制定豬小腸采集管理規程：內容至少包括采集方法及注意事項、包裝要求、儲存溫度要求等。

       4)制定豬小腸運輸管理規程：豬小腸一般用采用冷鏈運輸或其他適宜的方式，運輸車(chē)應專(zhuān)用，不得運輸反芻動(dòng)物，運輸前后應對冷藏車(chē)進(jìn)行全面的消毒處理等。

       5)制定豬小腸驗收管理規程及驗收標準：驗收內容至少包括：供應商名稱(chēng)、豬小腸數量、該批豬小腸的動(dòng)物檢疫合格證明文件等。嚴禁變質(zhì)、腐爛、破壞，摻雜其他動(dòng)物原腸等入庫儲存。

       6)制定輔料及包材管理制度：生產(chǎn)用輔料，如腸衣鹽、堿性蛋白酶、氫氧化鈉等應當根據物料儲存條件分區放置。

       7)制定輔料及包材的質(zhì)量標準：并明確經(jīng)檢驗合格后方可用于生產(chǎn)，超過(guò)有效期的輔料不得用于生產(chǎn)。

       6、粗品肝素GMP生產(chǎn)的生產(chǎn)管理有哪些要求？

       1)粗品肝素生產(chǎn)應當按照批準的工藝規程和操作規程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保產(chǎn)品達到規定的質(zhì)量標準。由于粗品肝素注冊批準工藝起始物料可以來(lái)源不同供應商的豬小腸黏膜或工藝中間體。企業(yè)應當考慮使用不同來(lái)源的起始物料或工藝中間體，和/或初期生產(chǎn)步驟采用不同生產(chǎn)工藝，事先證明在相關(guān)質(zhì)量屬性方面，類(lèi)似的粗品肝素可始終如一地獲得。

       2)制定產(chǎn)品生產(chǎn)批次管理規程：生產(chǎn)批次劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

       3)制定編制產(chǎn)品批號和確定生產(chǎn)日期的管理規程：每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號，最終銷(xiāo)售批次的生產(chǎn)日期應為混合批次中最早生產(chǎn)批次的生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。

       4)本指南鼓勵企業(yè)與產(chǎn)品MAH進(jìn)行粗品肝素等效性評價(jià)并建立相關(guān)檢測系統，證明粗品肝素鈉相似性而進(jìn)行的必要研究?jì)热菘梢钥紤]以下因素：

       ● 根據多來(lái)源豬小腸黏膜或工藝中間體的復雜性，以確定粗品肝素的質(zhì)量屬性；

       ● 對通過(guò)不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的不同來(lái)源的中間體進(jìn)行質(zhì)量對比。如果無(wú)法確定處于中間體階段物料的關(guān)鍵屬性，可以在生產(chǎn)工藝中后續階段對其質(zhì)量屬性進(jìn)行檢測。

       ● 對于不同生產(chǎn)工藝的不同來(lái)源的中間體質(zhì)量差別，企業(yè)應當對額外的純化或者提取步驟、工藝條件、中間體、物料和設備等列表并進(jìn)行解釋。

       ● 通過(guò)不同生產(chǎn)工藝得到的中間體的質(zhì)量是否可以接受，企業(yè)應當通過(guò)MAH對低分子肝素（LMWH）原料藥進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證和確認，如最初的加工步驟或使用不同的中間體都可以生產(chǎn)質(zhì)量等價(jià)性的原料藥，則在低分子肝素（LMWH）原料藥生產(chǎn)工藝中使用不同生產(chǎn)工藝得到的中間體就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料藥質(zhì)量（如產(chǎn)品均勻性）以及制劑產(chǎn)品的安全性和有效性方面研究并予以證明。

       ● 生產(chǎn)工藝中引入不同的中間體，應當根據穩定性數據確定工藝中間體的儲存時(shí)間和條件。

       ● 當MAH低分子肝素（LMWH）原料藥的病毒安全性主要或僅僅依靠針對不同來(lái)源中間體的病毒滅活或生產(chǎn)工藝步驟的除去能力，企業(yè)應當研究、驗證粗品肝素病毒滅活工藝并進(jìn)行質(zhì)量控制。

       7、粗品肝素GMP生產(chǎn)的質(zhì)量控制有哪些要求？

       1)肝素粗品質(zhì)量未經(jīng)判定并符合相關(guān)質(zhì)量控制技術(shù)要求之前，不得放行使用或供應。

       2)粗品肝素質(zhì)量控制應當涵蓋產(chǎn)品工藝鏈，從起始物料、工藝中間體到肝素粗品生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)制定相應的質(zhì)量技術(shù)規范；例如，保證種屬的可追溯性，防止不同動(dòng)物臟器的混雜；工藝鏈過(guò)程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物負荷的過(guò)載和有害微生物污染；有效保障活性物質(zhì)（肝素）不被破壞，提高產(chǎn)品得率。

       3)由于粗品肝素活性成分同一性特征不僅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工藝制造的低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品使用體外和/或體內免疫系統研究，并與其相關(guān)參考產(chǎn)品進(jìn)行檢測結果比較。

       4)粗品肝素質(zhì)量控制技術(shù)要求應當根據粗品肝素關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及對粗品肝素工藝理解的積累和風(fēng)險評估原則，制定相應質(zhì)量控制策略和技術(shù)要求，確保生產(chǎn)批間一致性和穩定性。

       參考文獻

       [1] www.ttbz.org.cn、中國生化制藥工業(yè)協(xié)會(huì )網(wǎng)頁(yè)及app文獻等