1628年，威廉·哈維在《心血運動(dòng)論》一書(shū)中，描述了血液循環(huán)的過(guò)程，首次系統地闡述了他對心血管系統的理解。

       到了1733年，英國牧師Stephen Hales首次公布了他測量的血壓數值；1808年，托馬斯·楊，提出了高血壓的概念，并認為高血壓是一種疾病。

       后來(lái)，醫生們注意到心臟肥大和腎 臟疾病以及高血壓之間的聯(lián)系，認為腎 臟血管增厚，可能是對血壓升高的一種適應。1874年，弗雷德里克第一次報道了沒(méi)有腎 臟疾病的人，血壓也可以升高。

       這一概念的普及要歸功于克利福特·奧爾巴特。1896年，他在一系列報告中，指明了血壓升高但沒(méi)有腎 臟疾病證據的臨床病例，并把這種疾病定義為“一種獨立于腎 臟的疾病，它有自己的特點(diǎn)，其中高的動(dòng)脈血壓，收縮壓和舒張壓，似乎是最主要的。”

       他把這種疾病，稱(chēng)為高血壓癥。

       圖1 克利福特·奧爾巴特

       來(lái)源：參考文獻1

       抗高血壓新藥簡(jiǎn)史

       高血壓，被認為是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。

       它被認為是一個(gè)高度相關(guān)的危險因素，而不是一個(gè)風(fēng)險中介。已有證據表明，降低血壓可以減少諸如中風(fēng)、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。

       正如威廉·哈維早期所認識到的那樣，器官灌注被認為是取決于血壓。

       很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，人們對降低血壓是否有用并不確定。John Hay在1931年寫(xiě)道：“高血壓往往是成功的懲罰……”。

       他在結論部分指出“對高血壓患者來(lái)說(shuō)，最大的危險在于其被發(fā)現，因為那時(shí)一定會(huì )有一些傻瓜試圖降低血壓。”

       但可以確定的是，血壓升高與結果密切相關(guān)，特別是惡性血壓（舒張壓超過(guò)110毫米汞柱），導致1年后的死亡率達到80%，而在使用利尿劑后，死亡率明顯降低，降壓藥的潛在用途得到了仔細研究。

       圖2 1939年未接受治療、1981年接受利尿劑治療的抵抗性高血壓患者的生存率

       來(lái)源：參考文獻4

       高血壓的治療方案，包括營(yíng)養學(xué)、交感神經(jīng)阻斷、使用藥物等。

       第一個(gè)降壓飲食的經(jīng)驗是由Kempner提出的，他引入了一種營(yíng)養方案，包括水果、果汁和米飯，其中最受關(guān)注的是鹽。

       減少鹽分吸收是預防高血壓和其他心血管疾病的一種經(jīng)濟、安全的方法。但是，個(gè)人減鹽似乎很困難，通過(guò)利尿劑可能更容易實(shí)現。

       Carl Ludwig首次證明了交感神經(jīng)系統，在循環(huán)系統調節中的作用，特別是腎 臟的作用。

       這促使人們首次嘗試通過(guò)外科手術(shù)中斷交感神經(jīng)的支配來(lái)降低血壓。

       這些手術(shù)伴隨著(zhù)較高的死亡率和嚴重的副作用，以及因直立性低血壓、暈厥、勃起功能障礙和尿失禁而再次住院。

       目前，降壓藥的使用，是控制高血壓最有效的手段。

       關(guān)于利尿劑的使用，可以追溯到20世紀初。醫生觀(guān)察到用于治療梅毒的藥物Merbaphen（Novasurol?）能增加利尿，這一發(fā)現被德國Hoechst公司進(jìn)一步發(fā)展為另一種含汞的利尿劑Mersalyl（Salyrgan?），它在30多年里，一直是一種標準的利尿劑。

       后來(lái)，氯噻嗪、呋塞米，以及保鉀利尿劑如阿米洛利和螺內酯相繼問(wèn)世。后來(lái)，β-受體阻滯劑如普萘洛爾、腎素-血管緊張素系統抑制劑如纈沙坦、鈣離子通道阻斷劑硝苯地平等相繼被開(kāi)發(fā)出來(lái)。

       這些藥物為血壓控制提供了強有力的保障。

       圖3 降壓藥物類(lèi)別及作用機制

       來(lái)源：參考文獻5

       1981年，比利時(shí)安特衛普大學(xué)的Paul M.Vanhoutt以及后來(lái)的其他研究人員，相繼報道了報告了內皮細胞釋放的血管收縮物質(zhì)。

       20世紀80年代中期，日本筑波大學(xué)的博士生柳澤正志發(fā)現了相關(guān)研究，并注意到這種血管收縮物質(zhì)的分子到底是什么，還沒(méi)有被確定，因此將其鑒定作為了博士論文課題。

       后藤克俊和生物化學(xué)家木村貞夫的小組，也成為該項目的一部分。

       該項目采用了“前基因組時(shí)代的蠻力生物化學(xué)”，由木村貞夫領(lǐng)導。到1987年9月，前內皮素-1基因被克隆，多肽被測序。隨后，重組內皮素-1（ET-1）被合成，其血管收縮活性在體外和體內得到證實(shí)。

       內皮素-1（ET-1）是一種由血管內皮產(chǎn)生的21個(gè)氨基酸的肽。它是一種非常有力的血管收縮劑，與平滑肌內皮素受體結合，其中有兩種亞型。ETA和ETB受體。

       這些受體與Gq蛋白偶聯(lián)，受體激活導致IP3的形成，從而引起肌漿網(wǎng)（SR）釋放鈣，增加平滑肌的收縮和血管收縮。還有位于內皮的ETB受體，刺激一氧化氮的形成，在沒(méi)有平滑肌ETA和ETB受體激活的情況下產(chǎn)生血管擴張。

       圖4 內皮素-1（ET-1）影響血管平滑肌的作用機制

       來(lái)源：參考文獻6

       由于ET-1具有強大的血管收縮特性和對細胞內鈣的影響，它被認為與高血壓、冠狀動(dòng)脈血管痙攣和心力衰竭的發(fā)病機制有關(guān)。

       一些研究表明，ET-1在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以及全身性高血壓中的作用。內皮素受體拮抗劑通過(guò)阻斷ET-1的血管收縮和強心作用，產(chǎn)生血管擴張和心臟抑制。內皮素受體拮抗劑已被證明在心力衰竭的實(shí)驗模型中，能降低死亡率并改善血流動(dòng)力學(xué)。

       目前，內皮素拮抗劑的一個(gè)批準適應癥是肺動(dòng)脈高壓，例如波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的ET-1受體拮抗劑（阻斷ETA和ETB受體）；馬西坦（Macitentan）是一種類(lèi)似的非選擇性拮抗劑，但其半衰期比波生坦長(cháng)。

       另一種也用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物是安貝生坦（Ambrisentan），它是一種選擇性ETA受體拮抗劑。

       30年來(lái)，首 個(gè)創(chuàng )新高血壓藥來(lái)了？

       隨著(zhù)時(shí)間的推移，抗高血壓新藥的研發(fā)從未止步。

       2022年5月，Idorsia公司宣布，和楊森聯(lián)合開(kāi)發(fā)的潛在“first-in-class”雙重內皮素受體拮抗劑Aprocitentan，在治療頑固性高血壓患者的3期臨床試驗中獲得積極頂線(xiàn)結果。

       11月，公布了Aprocitentan最新的III期臨床試驗（PRECISION）結果。PRECISION是一項多中心、盲法、隨機、平行分組的3期研究，在歐洲、北美、亞洲和澳大利亞的醫院或研究中心進(jìn)行。

       圖5 Aprocitentan III期臨床試驗結果

       來(lái)源：參考文獻7

       PRECISION的研究，從2018年6月18日開(kāi)始，到2022年4月25日結束。

       1965人接受了篩選，730人被隨機分配。在這730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。

       Aprocitentan 12-5毫克在4周時(shí)，辦公室收縮壓的最小平方平均值（SE）變化為-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克為-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰劑為-11.5（0.9）毫米汞柱。

       與安慰劑相比，差異為-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小時(shí)流動(dòng)收縮壓的差異分別為-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。

       停藥4周后，安慰劑與Aprocitentan相比，辦公室收縮壓（OSBP）明顯升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。

       最常見(jiàn)的不良事件是輕度至中度水腫或液體潴留，在4周的雙盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰劑的患者分別發(fā)生了9%、18%和2%。

       這一事件，導致7名接受Aprocitentan治療的患者停藥。

       在試驗期間，共發(fā)生了11起治療突發(fā)的死亡事件，研究者認為這些事件都與研究治療無(wú)關(guān)。

       圖6 試驗期間各組血壓變化

       來(lái)源：參考文獻6

       總的來(lái)說(shuō)，這項III期研究結果表明，與安慰劑相比，在初始治療4周后，添加Aprocitentan可降低標準化的自動(dòng)辦公室血壓和24小時(shí)流動(dòng)血壓。

       在48周的時(shí)間里，為治療耐受性高血壓患者提供了有臨床意義的SBP和DBP的降低，且不良反應可控。

       優(yōu)秀的臨床試驗數據，使得市場(chǎng)十分看好這款藥物。更有媒體指出，如果這款藥物最終獲批，將成為30年來(lái)首 個(gè)基于新機制的降血壓藥物。

       高血壓市場(chǎng)幾何？

       回到市場(chǎng)方面。

       我國原發(fā)性高血壓藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售規模呈穩步增長(cháng)態(tài)勢，國內原發(fā)性高血壓藥物市場(chǎng)份額，也由2013年的434億元，飛速擴張到2019年的840.8億元。

       預計2026年，市場(chǎng)規模將達到1547.01億元。

       圖7 我國原發(fā)性高血壓治療藥物市場(chǎng)規模（億元）

       來(lái)源：民生證券研究報告

       數據顯示，中國抗高血壓藥物市場(chǎng)呈現三足鼎立局勢，鈣離子通道阻滯劑銷(xiāo)售占比超過(guò)30%，血管緊張素II受體拮抗劑銷(xiāo)售占比超過(guò)20%，復方制劑占比超過(guò)15%，三類(lèi)藥物占據了將近70%的市場(chǎng)份額。

       但是，由于集采降價(jià)以及復方類(lèi)藥物價(jià)格優(yōu)勢，地平類(lèi)和沙坦類(lèi)終端市場(chǎng)份額略有下降，但總體維持在較高水平。

       圖8 各類(lèi)常見(jiàn)抗高血壓藥物市場(chǎng)份額

       來(lái)源：民生證券研究報告

       因此，目前我國抗高血壓物還是以鈣離子通道拮抗劑、ARB、ACEI類(lèi)等藥物為主。Aprocitentan代表了新一類(lèi)降壓藥，是一種創(chuàng )新口服雙重內皮素受體拮抗劑。

       它具有很長(cháng)的半衰期，以及低藥物-藥物相互作用，其作用機制適合治療難治性高血壓，它是一種新型的、有效的、耐受性良好的治療抵抗性高血壓的方法。

       小結

       血液是人體能量最辛勤的運輸隊，沒(méi)有心血的不倦循環(huán)，我們的生命就無(wú)法持久，正常的血壓是保證器官獲得充足血液灌注的必備條件。

       然而，隨著(zhù)生活水平、習慣的改變，高血壓逐漸成為人類(lèi)健康的最重要的威脅之一。

       經(jīng)過(guò)幾百年的發(fā)展，從解剖到分子機制的認識，讓人們逐漸了解到高血壓背后的秘密，正是這一步一步的細致入微的觀(guān)察、探索，造就了一個(gè)個(gè)經(jīng)典的抗高血壓藥物。

       相信隨著(zhù)高血壓發(fā)病機制的揭示，會(huì )有更多創(chuàng )新性抗壓藥物誕生，造福更多的患者。

       參考文獻

       1.Keynes M,Butterfield J.Sir Clifford Allbutt:Physician and Regius Professor 1892–1925.Journal of Medical Biography.1993;1(2):67-75.

       2.Barton M,Yanagisawa M.Endothelin:30 years from discovery to therapy[J].Hypertension,2019,74(6):1232-1265.

       3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.

       4.Wolf M,Ewen S,Mahfoud F,et al.Hypertension:history and development of established and novel treatments[J].Clinical Research in Cardiology,2018,107(2):16-29.

       5.Laurent S.Antihypertensive drugs[J].Pharmacological research,2017,124:116-125.

       6.https://www.cvphysiology.com/Blood%20Flow/BF012

       7.Schlaich M P,Bellet M,Weber M A,et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blinded,randomised,parallel-group,phase 3 trial[J].The Lancet,2022.

       8.民生證券